第十五章信号传导lj.ppt

* * * * * * * * * * * * * * * * * Janus古罗马神话中的两面神 * * Initial studies with small molecules designed to inhibit the tyrosine kinase (TK) domain of the EGFR, such as gefitinib (Iressa) and erlotinib (Tarceva), demonstrated biologic and clinical activity in only a relatively limited subset of lung cancers.[1] Further investigation demonstrated that the highest response rates were seen in patients with somatic mutations within the EGFR-TK domain, 90% of which involve a relatively small number of amino acids within a specific region (exons 19 and 21). * （三）酪氨酸蛋白激酶途径 (tyrosine – protein kinase, TPK) 酪氨酸蛋白激酶 分 类 受体型TPK（位于细胞质膜上） 如胰岛素受体、生长因子受体及原癌基因（erb-B、 kit、fms等）编码的受体 非受体型TPK（位于胞浆） 如底物酶JAK和原癌基因（src、yes、ber-abl等）编码的TPK 1. 受体型TPK-Ras-MAPK signal pathway Figure 6.12a The Biology of Cancer (? Garland Science 2007) 几乎1/3人类肿瘤中发现有Ras突变。它对细胞分化至关重要。注射Ras抗体至哺乳动物细胞中可阻断受体酪氨酸激酶引起的DNA合成。 Raf (MAPKKK)：一条肽链，N端调节区, C端催化区. 与Ras-GTP结合后其丝/苏蛋白激酶活性被激活 可磷酸化丝/苏氨酸残基 Ras：一条多肽链，分子量21KD，作用机理类似Gα。故又称P21蛋白或小G蛋白 MAPKK(mitogen activated protein kinase kinase, MEK): 有丝分裂原活化蛋白激酶的激酶 MAPK( mitogen activated protein kinase, ERK) : 有丝分裂原活化蛋白激酶：磷酸化Ser/Thr 关键酶, 在进化上保守 磷酸化包括一系列转录因子的多种底物, 调节基因表达. 双重特异性：磷酸化Tyr或Ser/Thr EGFR介导的Ras-MAPK信号途径 表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）是一个典型的受体型PTK Ras→MAPK途径是EGFR的主要信号通路之一 EGFR介导的信号转导过程 2. JAKs-STAT途径 * 非催化型受体 * JAKs (janus kinases) * 信号转导子和转录激动子 (signal transductors and activators of transcription ，STAT) 组成 干扰素诱导JAK、STAT复合体核内转移及调节基因转录机制 （四）肿瘤坏死因子受体介导的转录因子NF-?B的活化 NF-?B是重要的炎症和应激反应信号相关的转录因子。肿瘤坏死因子受体（TNF-R）、白介素1受体等重要的促炎细胞因子受体家族所介导的主要信号转导通路之一是NF-?B（nuclear factor-?B，NF-?B）通路 Figure 6.29a The Biology of Cancer (? Garland Science 2007) 二、胞浆/核内受体及其信息传递 配体进入细胞 胞内受体 配体-受体二聚体化 调节基因表达 配体-受体复合物 与核内的激素反应元件结合 配体特点(多为脂溶性小分子)：类固醇类激素（雄激素、雌激素、孕激素、糖皮质激素）、甲状腺素、维甲酸、活性维生素D3 核受体超家族分类 受体类别 代表性成员 类固醇 激素受体 （I型受体） 糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR） 盐皮质激素受体（mineralcorticoid receptor，MR） 雌激素受体（estrone receptor，ER） 孕激素受体（progestogen receptor，PR） 雄激素受体（androgen receptor，A