[医学]3DNA损伤与修复.ppt

* * * * * * * * * * * * * * 五、重组修复 根据 DNA 末端连接需要的同源性分为: 同源重组：需要多种蛋白参与,在减数分裂、细胞有丝分裂后期S/G2期起主要作用。 非同源末端连接：DNA分子之间不需要广泛的同源性，主要是在免疫球蛋白重组时对DNA双链进行连接，在细胞有丝分裂G1/G0期起主要作用。 * 同源重组修复DNA双链断裂（人） * 非同源末端连接修复DSB * 六、 SOS修复 正在复制的DNA聚合酶可能遇到尚未修复的DNA损伤，例如胸腺嘧啶二聚体或无嘌呤位点，复制体必须设法跨越损伤进行复制，或者被迫暂停复制。即使细胞不能修复这些损伤，自动防故障系统能够使复制体绕过损伤部位，这一机制就是跨损伤DNA合成。 SOS修复存在于大肠杆菌，不存在于人类。 * * * RecA-P的三种功能 a、 DNA 重组活性 b、 与S.S. DNA结合活性 c、 proteinase活性 当DNA正常复制时 （无复制受阻，无DNA损伤， 无TT dimer） RecA-p不表现proteinase活性 * * 当DNA复制受阻/ DNA damaged 细胞内原少量表达的RecA-p 与S.S. DNA结合 激活RecA-p的proteinase活性 修复损伤 LexA-p降解 RecA-p高效表达 SOS open 当DNA复制度过难关后 RecA-p很快消失 LexA gene on SOS off * SOS 修复 　DNA复制不很严格, 新合成的DNA容易造成错误产生突变。 * 常见的DNA损伤及其修复机制 错配修复 碱基错配和缺失（插入） 复制错误和烷化剂 双链断裂修复（同源重组修复和末端连接） 双链断裂和链间交联 抗癌药（如顺铂和丝裂霉素） 核苷酸切除修复 环丁烷嘧啶二聚体等大的紫外线光产物和稳定的多环芳烃化合物等大分子DNA加合物 紫外线和多环芳烃 碱基切除修复 单链断裂、无碱基位点、氧化性碱基（如8-氧鸟嘌呤）尿嘧啶 X射线、氧自由基、烷化剂　 　 自发脱碱基 修复机制 DNA损伤类型 DNA损伤因素 * * 七、 线粒体DNA损伤和修复 　哺乳动物的每个细胞中含有2～ 100 个线粒体，每个线粒体有5～ 10 mtDNA 分子，mtDNA 只占细胞中DNA 总量的10%。人mtDNA 是独立于细胞核染色体外的基因组，为环状双链DNA 结构，全长为16569bp。 　一般认为线粒体基因组DNA突变与人类的衰老、进化、神经退行性病变、糖尿病和恶性肿瘤等有关。 * 　mtDNA自身的特点决定了它比核DNA对氧化损伤更敏感 （1）mtDNA 是唯一的核外遗传物质并暴露于活性氧 　　　　　　　环境中； （2）线粒体是氧化还原反应的主要场所。mtDNA与氧化还原体系非常接近， mtDNA 呈裸露状态，缺少组蛋白和非组蛋白对DNA 进行保护作用； （3）线粒体本身含有类似微粒体细胞色素P450 氧化酶的催化酶，故可直接在线粒体原位激活一些化学致癌物质； * （4） mtDNA 与富含脂类的线粒体内膜相连，使得mtDNA 对脂溶性化学物质及可引起线粒体膜不稳定的因素非常敏感，并往往成为亲电子物质首选的靶点； （5） mtDNA 的复制酶由核DNA 编码，即使mtDNA 损伤十分严重，但如果其相关的复制酶编码基因无损伤或损伤很小，都不会影响损伤的mtDNA复制。这引起mtDNA损伤在细胞内累积，使mtDNA 的突变率比核DNA高10 倍，而且mtDNA 易发生点突变和缺失突变 。 * 线粒体DNA的氧化损伤: 　单链断裂、双链断裂、碱基修饰、 　　DNA交联、烷化损伤 线粒体DNA的损伤修复： 碱基切除修复、错配修复 * 八、DNA损伤和修复的生物学意义 避免基因组的不稳定性、癌症和细胞死亡是至关重要的。 DNA修复途径可以识别和修复特异的DNA损伤，保证生物物种的遗传稳定性。 * 九、DNA修复有关的人类遗传疾病 着色性干皮病 遗传性大肠癌 布伦氏症候群 * 着色性干皮病(Xeroderma pigmentosis) 一种隐性遗传性疾病，该病是由于患者对紫外线照射造成的核苷酸损伤切除修复缺陷所致。临床以光暴露部位色素增加和角化及癌变为特征。 　1. 幼年发病，常有家族发病史。 　2. 面部等暴露部位出现红斑、褐色斑点及斑片，伴毛细血 管扩张，间有色素脱失斑和萎缩或疤痕。皮肤干燥。数年内发生基底细胞癌、鳞癌及恶性黑素瘤。 　3.皮肤和眼对日光敏感。 　4.病情随年龄逐渐加重，多数患者于20岁前因恶性肿瘤而死亡。 　5.组织病理 晚期出现表皮非典型性增生、日光角化及鳞癌和基底细胞癌等恶性肿瘤。 * 着色性干皮病患儿脸部特征