[医学]免疫耐受.ppt

C * A * D * （二）外周免疫耐受 在外周免疫器官，成熟的T和B淋巴细胞遇到自 身或外源性抗原形成的耐受。 产生机制： 1.克隆忽略、克隆无能； 2.克隆清除（ACID）； 3.调节性T细胞的作用； 4.免疫隔离； 5.独特型网络… 一、克隆清除 克隆清除（clonal deletion）是指在具有不同特异性TCR的淋巴细胞群体中，对某一种特定抗原起反应的淋巴细胞克隆被排除或丢失，这在自身免疫耐受的形成中可能是最重要的机制。 T细胞的克隆清除主要发生在胸腺 B细胞的克隆排除主要发生在骨髓 未成熟B细胞在骨髓内的凋亡  活化诱导自身反应性淋巴细胞死亡 (activation induced cell death, AICD) 二、克隆失能 Clonal anergy：淋巴细胞的活化需要两种或两种以上的信号，除T、B细胞膜上的抗原受体同抗原多肽-MHC分子复合物结合作为第一信号外，还需要包括细胞表面粘附分子相互作用的协同刺激信号和细胞因子信号。否则T、B细胞仍不能被激活，而是处于无应答状态，即克隆失能状态。 T细胞克隆失能 缺乏协同刺激分子，不能刺激T细胞产生协同刺激信号 B细胞因表面抗原受体广泛交联而呈“冻结”状态致B细胞克隆失能 在无T细胞辅助情况下,自身反应性B细胞对外周可溶性自身抗原处于免疫无能状态。 三、克隆忽略 Clonal ignorance：体内存在自身抗原，但未被自身反应性T、B细胞克隆察觉，这种自身抗原与自身反应性淋巴细胞并存状态称克隆忽略。 四、抑制性调节细胞的作用 调节性T细胞（Tr）：细胞间的直接接触，抑制CD4+及CD8+T细胞的免疫应答。 调节性T细胞 ? 分泌TGF-β、IL-10、IL-4等抑制性细胞因子 ? 抑制Th和CTL、B淋巴细胞的免疫应答。 举例：淋巴细胞（CD25＋CD4＋T细胞，免疫耐 受小鼠）? 转输给正常小鼠 ? 引起对相同抗原（同耐受小鼠）的耐受。 Nanjing University 免疫隔离部位：脑、眼的前房 生理屏障 抑制性细胞因子 五、免疫隔离 免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答 可能机制： ①大量抗id抗体能造成独特型阳性B细胞耗尽。 ②独特型抗体可作用于T、B细胞上的独特型抗原决定簇，使T、B细胞耐受。 ③自身抗id抗体还可与B细胞上的抗原受体结合而抑制抗体产生。 ④大量抗id抗体的存在可诱导Treg产生抑制性细胞因子。 六、独特型网络的致耐受作用 第四节?? 免疫耐受的终止 改变机体的免疫状态和抗原的生物学性质，就可能导致免疫耐受的终止。 一、免疫耐受可自然终止 指已建立的耐受性个体如无抗原的再度刺激，免疫耐受性随着提内抗原被清除而自行消退，重新出现对特异性抗原的免疫应答。 二、免疫耐受可采用方法特异终止 使用各种模拟抗原物质，可特异地破坏已建立的耐受性。 1、注射化学结构改变的耐受原：如通过理化及生物因素使抗原结构改变。 2、注射置换载体的新抗原：将耐受原的半抗原部分连接到另一载体上，形成新抗原。例如，事先以BSA-DNP诱发家兔产生耐受性，将DNP连接至HSA上，若将其注射至耐受家兔，可使其再度出现抗DNP抗体，即原有的特异性免疫耐受性终止。 3、注射与耐受原有交叉反应的抗原：具有共同抗原决定簇的各种抗原物质能够诱导交叉反应。人体对自身抗原有免疫耐受性，接受交叉抗原刺激后，可能导致自身耐受性的终止，而出现自身免疫性。 三、免疫耐受终止的机制 中枢机制：涉及克隆清除、克隆失能。 外周机制：涉及克隆忽略、克隆失能、克隆清除功能的改变。 第五节 免疫耐受与临床医学 免疫耐受的建立 生理性免疫耐受 保护机体不受损害 病理性免疫耐受 导致感染、肿瘤 人为诱导免疫耐受 排斥反应防治等疾病 打破免疫耐受 打破生理性耐受 自身免疫病 打破病原体、肿瘤耐受 控制疾病 一、建立免疫耐受的途径 口服免疫原、建立全身免疫耐受 可溶性抗原诱导耐受 选择生命早期或免疫力低下的机体 骨髓嵌合体的建立 移植骨髓及胸腺建立耐受 阻断共刺激信号 自身抗原肽拮抗剂的使用 诱导产生免疫调节性细胞 建立免疫耐受的意义 医学上的应用： 1、I 超敏反应：使用细胞因子调节Th1、Th2 细胞的失衡诱导免疫耐受；口服抗原诱导耐受；皮下反复注射小剂量变应原。 2、自身免疫病：共刺激分子的阻断；口服自身靶抗原；细胞因子治疗调节Th1、Th2细胞。 3、移植排斥反应： 阻断共刺激信号； 阻断TCR对同种异体抗原的识别；诱导免疫偏离