[医学]第四章 疾病的基因结构与表达异常.ppt

基因表达异常导致蛋白质“量”的紊乱 基因的表达具有时间特异性和空间特异性 基因表达调控是高度有序的多级调控过程 转录水平的调控是由顺式作用元件和反式作用因子相互作用完成的 增 强 子 启 动 子 基因 约100 bp 基因转录起始点的上游约200bp 包含几个紧挨着的序列元件，可与转录因子结合 增强子和启动子之间的距离可长可短，长的达到几千bp 包含几个分散的序列元件，可与转录因子结合 顺式作用元件 反式作用因子（不同的转录因子） 转录 转录 增强子 增强子 启动子 启动子 上游的增强子激活启动子 下游的增强子激活启动子 增强子与启动子的位置关系 mRNA前体的选择性剪接 蛋白质翻译后水平的调控 靶蛋白 多聚泛素化 泛素连接酶复合物 26S蛋白酶体 靶蛋白被降解 T DNA甲基转移酶 甲基化的DNA 非甲基化的DNA 甲基化 乙酰化 转录 正常人DNA 癌症患者DNA 非甲基化的CpG位点 甲基化的CpG位点 转录 不转录 DNA高甲基化抑制基因的表达 组蛋白高乙酰化能增强基因表达 正常人 贝-魏综合征患者 母亲 父亲 母亲 表达 沉默（由甲基化引起） CDKN1C IGF2 CDKN1C IGF2 父亲 CDKNIC IGF2 表观遗传学修饰异常导致疾病的一个例子是贝-魏综合征 β珠蛋白基因的启动子区域包含： ①位于转录起始位点上游-30bp处的TATA盒，这也是许多基因启动子的通用元件，该元件的任一碱基突变将导致基因转录效率减少70%～80%，引起地中海贫血； ②位于-70bp处的CAAT盒（CAAT box）； ③位于-90bp和-105bp各有一个CACCC元件，-90bp的CACCC是红系特异性蛋白结合位点，该处突变将影响启动子与特异蛋白的结合，诱发β地中海贫血。 转录起始位点 CACCC元件 CACCC元件 CAAT盒 TATA盒 CACCC CACCC GGCCAATC ATATAA 信号 受体 细胞浆 细胞膜 核膜 细胞核 蛋白质 细胞功能改变 RE 靶基因 核DNA RNA聚合酶 共激活子 蛋白酶体降解 核糖体 核转录因子NF-κB参与转录调控的机制 细胞核 转 录 Drosha 处理 出核 细胞浆 Dicer处理 RISC RISC Pri-miRNA Pre-miRNA Pre-miRNA 靶mRNA的翻译被抑制 microRNA的生物学合成及作用机制 Thanks 临床医学专业八年制卫生部规划教材 《病理生理学》 第2版 第四章 疾病的基因结构与表达异常 第一节 基因组不稳定性 基因组（genome） 生物体遗传信息的总和 基因组不稳定性：基因组的可遗传性改变 基因组不稳定性 （genomic instability） 是指生物细胞基因组在遗传因素和环境有害因子作用下所发生的一系列可遗传性改变，包括基因组结构异常和表观遗传变异。 微卫星不稳定性 DNA 损伤 染色体不稳定性 表观遗传变异 脆性位点与姐妹染色单体交换 表现形式 基因组不稳定性产生原因：遗传因素和环境因素 遗传因素: 基因组不稳定综合征 共济失调性毛细血管扩张症 着色性干皮病 基因组不稳定性产生原因：遗传因素和环境因素 环境因素 遗传毒性（genotoxicity）：对基因组的损害能力，包括了细胞DNA直接或间接的损伤，其毒理效应主要表现为三个方面：致突变、致畸和致癌。 遗传外毒性（epigenetic toxicity）：指无核苷酸序列变化的表观遗传修饰的改变，如组蛋白的乙酰化和胞嘧啶的甲基化。 基因组不稳定性发生的分子机制 ①DNA损伤与修复是基因组不稳定性产生的分子基础， ②维持基因组稳定性的反式作用蛋白因子和促进基因组不稳定性的顺式作用元件起着关键的作用， ③中心体/纺锤体的异常是染色体不稳定形成的主要原因， ④端粒/端粒酶的异常以及表观遗