肺癌耐药分子标志与个体性化疗演示文稿.ppt

靶细胞的选择: 血管内皮细胞 VS 肿瘤细胞 血管内皮细胞基因组较为稳定,不易产生耐药性; 正常成熟组织毛细血管内皮细胞处于静止状态,而肿瘤血管内皮细胞增殖活跃,出现许多相对特异的标记分子,表达较正常静止内皮细胞可高达50倍以上,是潜在的抗肿瘤血管靶向分子; 一个内皮细胞可支持50～100肿瘤细胞的生长。因此针对血管内皮细胞比直接针对肿瘤细胞更为有效; 针对肿瘤血管治疗策略具有抗瘤的广谱性。 重组内皮抑素具有抑制肿瘤组织新生血管生成和直接抑制肿瘤细胞生长及迁移的双重抗肿瘤活性。 抗血管生成化疗药物筛选标准 ①差异的细胞毒性：抑制内皮细胞剂量应低于对肿瘤细胞 ②干扰内皮细胞功能：紫杉醇 ③明确的作用机制：抑制血管生成具体环节 ④体内抑制血管生成：如紫杉醇 抗血管生成化疗显示较强的临床应用价值: ①为常规化疗不敏感或(和) 复发患者的治疗开辟新领域,由于无明显骨髓毒性,也为因体力不支、状态不佳等因素不宜接受常规化疗的患者提供新的治疗方法; ②不存在耐药,可用于常规化疗后耐药患者; ③与传统抗血管生成抑制剂联合疗效更佳; ④与常规化疗、放疗联合可能会使疗效进一步提高。 四. 典型病例 张X，男，57岁,右上肺低分化腺癌并多发性骨转移T3N2M1，Ⅳ 期， MRP(+),p-gp (+), ERCC1(-), RRM1 (+). 三 肺癌个体性化疗的实践性 乳腺癌易感基因(BRCA1):铂类，抗微管类药物, 预后？ 错配切除修复酶(ERCC1):铂类药物 β微管蛋白(β-tubulin):抗微管类药物 核糖核苷还原酶M1(RRM1):嘧啶类抗代谢(吉西他滨) 抗血管生成化疗 Gene expression according to histology in NSCLC Squamous cell carcinoma Adenocarcinoma P* Median (range) Median (range) ERCC1 1.41 (0.45-7.34) 0.72 (0.23-2.45) 0.0001 MZF1 0.62 (0.06-6.72) 0.25 (0.03-1.49) 0.0001 Twist 10.37 (0.30-76.01) 2.50 (0.14-19.16) 0.0001 RRM1 2 (0.6-6.9) 1.2 (0.4-2.9) 0.0001 TRX 2.13 (0.40-11.88) 0.91 (0.31-7.94) 0.0001 Tdp1 1.7 (0.6-7.3) 1.3 (0.1-2.6) 0.02 NFAT 0.4 (0.1-2.3) 0.5 (0.1-1.8) 0.65 BRCA1 4.26 (0.55-18.48) 1.50 (0.09-8.08) 0.0001 BubR1 16.3 (1.4-90) 7 (0.8-25) 0.0001 Clinical data from M Skrzypski, E Jassem, J Jassem 铂类药物 Platinum based doublets are standard for patients with advanced NSCLC and good performance status. 40%-60% of patients NSCLC progress during platinum based therapy, while some have excellent responses. {Schiller, Harrington et al.; N Engl J Med, 2002} Platinum doublets have a marginally increased RR (17%) vs third generation non-platinum doublets but OS is not improved. {DAddario, Pintilie et al.; J Clin Oncol, 2005} Clinically important mediators of DNA repair for platinum based damage Essential NER DNA unwinding: ERCC2 (XPD) Incision of DNA: ERCC1 (XPF) Transcription coupled NER BRCA1 Base Excision Repair XRCC1 General mechanisms of platinum resistance Detoxification Inhibitors of apoptosis DNA methylation Chan