[医药卫生]CDE 0703讲课稿北京之三制剂处方及工艺研究资料撰写的基本要求.ppt

制剂处方及工艺研究资料撰写的基本要求 ---申报资料 8 申报资料的格式和内容 一、完整处方 二、制备工艺 三、处方依据 1、剂型与规格确定的依据 2、处方的筛选与确定 四、工艺条件的确定 五、处方验证 1、制剂基本性能的评价 2、稳定性评价 六、制剂与内包装材料的相容性试验 七、放大试验结果 八、各种辅料在处方中的作用 九、原辅料来源及质量标准 重点: 处方的筛选与研究 包括---- 处方组成的考察 原料药：理化性质、生物学性质、相容性 辅料：辅料选择的一般原则、相容性研究、理化性质 以及合理用量范围 处方设计 在前期对药物和辅料有关研究的基础上，根据剂型的特点及临床应用的需要，结合工作的实践经验，先设计几种基本合理的处方，以制剂的基本性能为评价指标，进行考察。 确定初步处方 明确影响制剂性能的关键因素 处方筛选和优化 处方筛选和优化是在处方设计的基础上，针对前期工作确定的影响制剂性能的关键因素，采用各种实验设计（例如比较法，正交设计、均匀设计等），做进一步优化。 考察评价指标包括制剂基本性能评价、稳定性评价（影响因素试验、加速及长期留样试验、配伍试验），以及适当的动物体内实验。 处方确定 制剂处方的合理性最终需要根据临床研究结果进行判定。必要的情况下，需根据临床研究的结果进一步调整和优化处方。 国外新药研发的数据显示，几乎没有一种药物Ⅲ期临床研究时的处方同上市产品处方一致。 实例1. XXXX胶囊剂处方的筛选 a. 填充剂的选择 b. 崩解剂的选择 c. 粘合剂的选择 d. 润滑剂的选择 e. 正交试验优化处方 考察不同填充剂的处方设计表 不同填充剂种类对溶出度的影响（n=6） 因素水平表 正交优化表 原辅料的考察 原/辅料的理化性质 原料药的生物学性质 原/辅料的相容性 辅料用量确定原则  辅料是主药外一切物料的总称，是药物制剂的重要组成部分。 在制剂中具有赋形、充当载体、提高稳定性、增溶、助溶、缓控释等重要的功能。 对药品的安全性、有效性、质量可控性具有非常重要的影响。 主要考虑因素： （1）主药与辅料的相容性要进行研究 （2）辅料的选用要择优 （3）辅料的来源要规范 （4）辅料的用量要合理 (1)主药与辅料的相容性要进行研究 辅料应为“惰性物质”，性质稳定，不与主药发生反应；无生理活性；不影响主药含量测定；对药物的溶出和吸收无不良影响。 药物与辅料相容性研究为处方中辅料的选择提供了有益的信息和参考。 可通过前期的调研，了解辅料与辅料之间，辅料与药物之间相互作用的情况，以避免处方设计时选择存在不良相互作用的辅料。对于缺乏相关研究数据的，可进行相容性研究。 实例1: 四环素用磷酸氢二钙作辅料，生成难以吸收的钙-四环素配合物，降低生物利用度； 实例2: 地氯雷他定含有叔胺基，显弱碱性，与偏酸性辅料（如：柠檬酸、乳糖、硬脂酸、聚维酮、交联聚维酮、苯甲酸钠等）之间存在相互作用，在高温、高湿条件下，容易降解、变色； 实例3: 阿昔洛韦从小针改为葡萄糖大输液时，分子中的氨基与葡萄糖的醛基，在高温条件下发生缩合反应，缩合物会促使葡萄糖向5－羟甲基糠醛转化，增加了降解产物的发生率。 相容性研究 如对于固体口服制剂： 可选若干种辅料，对辅料用量较大的（如填充剂等），用主药：辅料=1：5比例混合，对辅料用量较小的（如润滑剂等），用主药：辅料=20：1比例混合，取一定量，照药物稳定性指导原则中影响因素的试验方法，分别在强光、高温、高湿条件下，放置10天，用HPLC法检查含量及有关物质放置前后有无变化。必要时，可用原料药和辅料分别作平行对照实验，以判断是原料药本身的变化还是辅料的影响。如条件允许可用DTA或DSC等方法进行实验，以判断主药与辅料是否发生相互作用。 DTA（差示热分析法） 如：头孢环己烯胺→粉针剂 ①N-甲基葡胺 ②三羟甲基氨基甲烷 ③磷酸钠 ④无水碳酸钠 DTA试验结果：头孢环己烯胺只能与无水碳酸钠配伍（二者混合的DTA曲线有头孢环己烯胺的特征放热峰）。 DSC（差示扫描量热法） 如：用D