[医药卫生]糖尿病肾病肾损伤机制的研究进展苏宁教授.ppt

糖尿病肾病肾损伤机制的研究进展 ——肾脏局部微环境浅析 苏 宁 广州中医药大学西医基础公共实验室 题 纲 糖尿病肾病概述 临床分期；肾脏的病理变化；肾脏功能障碍及结构损害的基础 DN时肾损伤机制的研究进展 TGF-β/Smads信号转导系统 TGF-β下游因子 肾脏微环境中复杂的生物活性物质网络 糖尿病肾病概述 糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy，DN）是指糖尿病（diabetes mellitus，DM）时发生的肾小球、肾小管、肾间质和肾血管病变。 近年来发现除糖尿病直接引起的肾脏病变外，糖尿病患者常伴发多种与糖尿病无直接关系的肾脏疾病，统称为糖尿病肾脏疾病（Diabetic kidney disease，DKD），其概念范围较DN更广。 DN的临床分期 根据Mogensen分类，DN五期分别是： （1）肾脏肥大，肾小球高滤过期 （2）肾损害无临床表现期 （3）微量白蛋白尿期 （4）临床DN期 （5）肾衰期 DN进程中第1、2期为临床前期，不属于临床DN诊断。 病人出现持续微量白蛋白尿表示开始进入DN进展期。 DN时肾脏的病理变化 根据Mogensen分类，DN早期即可出现肾脏肥大，主要由于高灌注引起的肾小球毛细血管扩张所致，肾脏无器质性损害；肾脏的器质性损害多发生于病程5年以上（即DN第2期后）的DM患者。 但有人观察了11例病程在1～4年的1型DM患者的肾穿刺标本，电镜下已可观察到GBM有节段性增厚和足突节段性融合。提示DN的肾脏形态损伤出现早于功能障碍，且进行性加重，贯穿DN整个过程。 DN时肾脏的病理变化 肾小球肥大，肾小球基底膜（glomerulus basement membrane，GBM）和肾小管基底膜（tubule basement membrane，TBM）增厚，肾小球系膜基质增多，肾小球无细胞性结节状硬化，肾小囊玻璃滴状病变，肾小球毛细血管袢的纤维素样或类脂样帽状病变及肾小球毛细血管微血管瘤形成。 DN的主要病变是细胞外基质增生，所以又被称为糖尿病肾小球硬化症（Diabetic glomerulosclerosis），是糖尿病导致肾损伤致终末肾病的主要原因。 动物DN病理变化 人和啮齿类动物在DN病理上的相同之处是均有肾脏肥大、弥漫性和渗出性肾小球病变，GBM增厚，系膜基质扩张和系膜细胞增生。 肾小管上皮细胞空泡变和颗粒变性、TBM增厚、间质纤维化及巨噬细胞浸润均与人类肾脏改变相似。 但啮齿类动物缺乏结节性肾小球病变和出入球小动脉的玻璃样变。 DN时肾脏功能障碍及结构损害的基础 DN的肾功能障碍主要表现为GFR降低致代谢产物排泄障碍、滤过膜对大分子蛋白质的通透性增加致大量蛋白尿产生。DN的肾脏结构损害主要是基底膜增厚、系膜扩张，继而出现肾小球、肾小管、间质纤维化，最终导致肾脏结构严重破坏，功能极度减退。肾脏的功能障碍与结构损害在DN的进程中互为因果、相互促进。 大量研究证实，DN时肾脏功能及结构变化的基础主要是细胞外基质过度积聚及足细胞结构、功能障碍。 细胞外基质过度积聚 细胞外基质（extracellular matrix，ECM）成分主要为： 透明质酸（hyaluronic，HA） 层黏连蛋白（lamminin，LN） IV型胶原(type IV collagen，IV-C) 纤维连接蛋白（fibronectin，FN）。 ECM在肾小球、肾小管的过度积聚可导致基底膜增厚、系膜区增宽、间质纤维化，最终导致肾硬化。 ECM过度积聚的原因 ECM过度积聚的原因有生成增多和降解减少两方面。 肾小球系膜细胞（glomerulus mesangial cell，GMC）是合成和分泌ECM的主要细胞。 目前研究较多的与基质降解有关的酶是基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）。MMPs由系膜细胞、滤过膜内皮细胞及肾小囊壁层上皮细胞、肾小管上皮细胞、浸润的巨噬细胞等合成和分泌，以非活性酶的形式存在于细胞周围。 足细胞的变化 肾小球脏层上皮细胞又称足细胞(Podocyte)，是一种终末分化多突状细胞，通过足突固定在基底膜上。两相邻足突间的裂隙称为裂隙孔，其上有裂隙隔膜，构成肾小球阻挡血浆大分子物质滤过的孔径屏障。足细胞表面覆盖着由涎酸及硫酸蛋白多糖所组成的阴离子衣，是肾小球电荷屏障重要组成部分。 DN时足细胞的损伤形式包括数量减少、密度减低、足突扁平融合、以及足细胞上各蛋白表达的异常，进而破坏足细胞孔径屏障及电荷屏障，导致蛋白尿发生、肾小球硬化。 造成DN发生与发展的因素较为复杂，主要分为遗传因素和非遗传因素。 遗传因素主要与基因多态