[基础医学]神经营养因子.ppt

神经营养因子 Neuronotrophins/Neurotrophic Factors 神经营养因子概述 概念： 具有神经营养活性，与神经细胞生长、存活相关的细胞因子的统称，是细胞因子的重要一类 功能： 增强分化，诱导增殖，影响突触功能，防止神经细胞凋亡 特点: 具有细胞因子的功能特点：多功能性，协同性和相互依赖性相互制约性，自分泌和旁分泌性。 神经营养因子的分类 神经营养素 神经生长因子，脑源性神经营养因子，睫状神经营养因子，神经营养素3，4，4/5，5，6，7，神经胶质细胞源性神经营养因子及紫红素 表皮生长因子类 EGF 成纤维细胞生长因子类 aFGF, bFGF 胰岛素样生长因子 IGF2 其它具有神经营养的细胞因子 PDGF, NSE(Neuron-specific enolase), Activin A, HBNF(heparin-binding Neurite-promoting Factor) 神经生长抑制因子（NGI） 神经抗增殖蛋白 星形胶质细胞抑制素(Astrostatine) 胶质生长抑制因子(Glial growth inhibitory factor ，GGIF) 神经生长因子（NGF） NGF的产生 NGF最初是从鼠的颌下腺中分离到 NGF可在下丘脑、松果体、胸腺、结缔组织及 附睾中合成，也可由其它不同类型的细胞，包括血管平滑肌细胞和成纤维细胞合成。 在皮质及中枢神经系统中，特定的神经元细胞中的NGF的表达受谷氨酰胺所促进，受GABA所抑制。 NGF的表达可被血清、PMA、Vitamin D3所增强，被糖皮质激素所抑制 在星形胶质细胞中，IL1、TNF-alpha、PDGF和TGF-beta可促进NGF的表达，在斯旺细胞中TGF-beta可抑制NGF的表达，而其它细胞因子则无影响。 NGF蛋白质的合成 NGF是以前体蛋白原形式合成的，前体蛋白原由 305残基组成，包括一个信号肽，由18个氨基酸残基和由103个氨基酸残基组成的前体序列 成熟NGF的产生是通过对前体蛋白进行氨基端和羧基端的蛋白酶解后产生的。 NGF是高度保守的，在不同物种间表现极少的差异。 NGF氨基酸序列的保守性 但不同种产生的NGF的主要高原决定簇之间存在明显差异，因而抗原性不同，彼此间缺乏免疫交叉反应 NGF蛋白质结构 鼠NGF：最初从下颌腺中分离得到，称为7S NGF, 由NGF-alpha、NGF-beta和NGF-gamma三个蛋白组成复合物。 NGF-alpha：其结构与酪蛋白样丝氨酸激酶相关，但功能不甚清楚 NGF-beta：26kD, 由118氨基酸残基组成的多肽亚基，相同的多肽链借助链间的二硫键连结形成二聚体，是NGF的主要活性成分。 NGF-gamma：其结构与酪蛋白样丝氨酸激酶相关，功能与EGF结合蛋白有关，可能参与NGF-beta的加工过程；此外，还能激活和切割巨噬细胞刺激蛋白（Macrophage Stimulating Protein, MSP） NGF蛋白质结构 人NGF蛋白，两种，三个糖基化位点 NGF前体1，分子量为3.4kD, 以-187位的甲硫氨酸残基为起始点，含有70个氨基酸残基组成的信号肽； NGF前体2，分子量为2.7kD，以-121位的甲硫氨酸残基为起始点，只含有一个较短的信号肽 NGF基因结构 鼠NGF基因 鼠NGF-beta基因：长约45kb，含4个外显子，仅在第4个外显子的3‘端编码NGF-beta NGF-alpha和NGF-gamma基因：定位于7号染色体，是两个相邻基因，从同一DNA模板链上转录，中间以 5.3 kb 的间隔序列相隔。 人NGF基因 定位于1p13,基因结构与鼠NGF相似方式组织； 原始的转录物经过不同的剪接方式，产生两种不同的mRNA，不同剪接的mRNA在不同的组织中差异性表达 NGF-alpha和NGF-gamma由两个独立的基因编码，但基因间存在高度同源性，说明可能来源于同一祖先基因 在NGF基因的第一个外显子中含有一PMA反应成分（TRE），作为与转录因子结合的位点参与基因表达的调节。 NGF受体 NGF受体：糖蛋白gp140trk 分子量140kD的糖蛋白,在其细胞内结构域中含有一个内源性的酪氨酸特异性激酶（tyrosine-specific protein kinase,PTK),其介导的NGF的大多数活性，由 NGF受体基因：trk gene编码 gp140Trk在单核细胞表面表达及其它研究结果，提示NGF除了神经营养作用外，对单核细胞具有重要的免疫调节作用 低亲和力NGF受体（LGNFR） 低亲和力神经生长因子受体： 由LNGFR基因(low affinity NGF receptor)编码，其对NGF的亲和力很低，为kdis =10*