w12章肿瘤遗传.ppt

* * * 五、肿瘤的多步骤遗传损伤学说 即多步骤致癌（multistep carcinogenesis) 基本内容：一个细胞的恶性转化至少需要两次以上的遗传损伤的打击，经多步骤损伤，各种原癌基因、抗癌基因等发生了质变和量变，导致表达异常，造成细胞分裂与分化失控，通过多阶段演变而转化为肿瘤细胞。 参下图 * 肿瘤发生的多步骤遗传损伤学说图解 细胞增殖异常 干细胞化 正常细胞 细胞克隆性扩增 良性肿瘤形成 致癌因素 启动期 促进期 促癌因素 恶性肿瘤侵袭 与转移 恶性肿瘤形成 进展期 转移期 * 第五节 遗传性恶性肿瘤 一、AD遗传恶性肿瘤综合征 （一）视网膜母细胞瘤( retinoblastoma ，RB ) 1）症状：该肿瘤为眼球视网膜的恶性肿瘤，多见于幼儿，大部分患者（70 %）于 2 岁前就诊，发病率为 1/10000 ~ 1/21000。肿瘤的恶性程度非常高，可以随着血液循环转移，也可以直接浸入颅内。 2）遗传基础 二次突变 抗癌基因 基因定于13q14 遗传型 ：占 40 %，多为双侧，发病早，恶性程度高。 散发型 ：占 60 %，多为单侧，发病较迟。 * * 3）发病机理 Kundson 研究了 RB 的流行病学后提出了著名的“二次突变论”。遗传型的RB是因为患者从上一代得到了一个突变基因，在本人的视网膜细胞经过第二次突变后，就成为纯合体，从而发病。 RB RB 正常人 RB rb 含有一个突变基因的杂合体 rb rb 患者 * （二）Wilms 瘤即肾母细胞瘤 ( nephroblastoma ) 1）症状：是一种婴幼期肾的恶性胚胎性肿瘤，约占肾肿瘤的 6 %，活婴中的发病率为 1：10000，3 / 4 的肿瘤均在 4 岁以前发病。患者可以伴有无虹膜症、半侧肥大、假两性畸形、智力低下等症状。 * 2）遗传特点 遗传型 （38%）多为双侧肿瘤，发病年龄较早。 非遗传型 （62%）多为单侧肿瘤，发病年龄较迟。 Wilms 瘤的基因 WT 定位于11p13~15 其发病机理类似于视网膜母细胞瘤。 WT 也是一个抗肿瘤基因。 * （三）家族性结肠息肉 ( familial adenomatous polyposis ，FAP ) 又称为家族性腺瘤样息肉症，人群中的发病率为 1/10000。在青少年时结肠和直肠已经有多发性息肉，其中一些早晚将恶变，90% 未经治疗的患者将死于结肠癌。 息肉也可发生于上消化道，肿瘤可转移到脑、甲状腺等身体其他器官。 FAP 的基因定位于 5q21。 * 二、AR遗传的恶性肿瘤综合征 有些AR病患者有全身性染色体容易断裂或者对紫外线特别敏感的特点，易患肿瘤。这说明肿瘤与染色体不稳定性之间存在某种联系，这一类疾病称为染色体不稳定性综合征。 * （一） Bloom 综合症 (Bloom syndrome) 1. Bloom综合症临床特征： Bloom 综合症由Bloom首先报道，患者常见的临床特征包括：身材矮小，免疫功能缺陷、日光敏感性面部红斑和轻度颜面部畸形。多在30多岁发生各种肿瘤和白血病。 * 2. Bloom综合症的细胞遗传学改变 （1）CS易断 ：致结构畸变，常见细胞内多个微核 （2）SCE频率高 ，比正常人高10倍。 （3）有断裂性突变。 （4）常见4射体 * 3.分子基础 （1）基因定位：AR 15q26.1 (2)BLM基因结构、转录、翻译 BLM基因→（转录）4.5kbmRNA(含4251核苷酸的ORF:open reading frame) →(转译）pr (159kD,1417aa) (3)BLM的产物是一解链酶，具解链酶活性 （4）BLM基因及pr功能 1）对紫外线、丝裂酶素C敏感 2）除BLM基因突变外，还有与DNA复制、修复有关的酶活性异常，DNA损伤不能修复，致CS断裂、易位、SCE频率高 * （5）BLM基因突变 括：碱基替代、缺失、移码突变 （6）分子遗传学诊断 cDNA PCR扩增 sscp技术筛查 序列分析 4.细胞遗传学诊断 SCE频率：50-100 （正常：＜10） * （二）fanconi贫血（简） 1.症状：Fanconia ( Fanconia anemia ；FA)贫血是一种儿童期骨髓疾病。表现为全血细胞减少，故又称为先天性全血细胞减少症 ( congential pancytopenia )。 患者贫血、易疲乏、易出血和感染等症状，并伴有先天畸形，尤其是大拇指或桡骨发育不良（或缺如），皮肤色