第五讲-DNA损伤修复系统.pptVIP

DNA损伤修复系统 佳木斯大学 吕 学 诜 前 言 外界环境和生物体内部的因素都经常会导致DNA分子的损伤或改变，如果DNA的损伤或遗传信息的改变不能更正，对体细胞就可能影响其功能或生存，对生殖细胞则可能影响到后代。 所以在进化过程中生物细胞所获得的修复DNA损伤的能力就显得十分重要，这是生物一项极为重要的防卫功能，也是生物能保持遗传稳定性之所在。在细胞中能进行修复的生物大分子只有DNA，反映了DNA对生命的重要性。 另一方面，在生物进化中突变又是与遗传对立统一而普遍存在的现象，DNA分子的变化并不是全部都能被修复成原样的，正因为如此生物才会有变异、有进化。 提 纲 DNA损伤的原因； DNA损伤的类型 ； DNA损伤的几种修复机制； DNA的损伤修复与人类疾病； 几种新的DNA损伤修复基因。 一、DNA损伤的原因 现在已经清楚，DNA损伤是严重威胁细胞自稳态和生命的主要危害之一。能够造成DNA损伤的原因既可以是自发的突变，也可以是由细胞内外环境中存在的因素。 这些因素又可分内源性和外源性两大类。 内源性的因素包括细胞代谢过程所产生的一些活性物质，如产生于细胞质或线粒体的活性氧游离基； 外源性的因素则主要指外部环境中存在的紫外线辐射、离子辐射或化学致突变物质。 这些因素可以造成DNA分子在碱基、戊糖或磷酸骨架等不同水平上的多种类型的变化，以致使作为遗传信息载体的DNA分子相应发生改变，也就是基因突变，包括缺失突变、点突变、移码突变等等。这些突变往往会影响到DNA分子的代谢，包括DNA的复制、修复和遗传重组；同时也会影响到细胞的凋亡等其他生理过程。它们必然会不同程度地危及基因组的稳定性，并进而威胁到细胞的自稳态，使之出现病理改变，如癌变，更有甚者可以导致细胞死亡。 因此，细胞需要在进化过程中获得一系列能够针对不同类型的DNA损伤进行感知、修复等应答的能力，包括DNA损伤的感知、DNA损伤信号的捕获、DNA损伤信号的传导、细胞周期的调节控制，以致最终达到利用已有的DNA损伤修复手段对DNA损伤加以修复的目的。 DNA损伤的原因 DNA分子的自发性损伤 物理因素引起的DNA损伤 化学因素引起的DNA损伤 DNA分子的自发性损伤 (1) DNA复制中的错误 (2) DNA的自发性化学变化a.碱基的异构互变b.碱基的脱氨基作用c.脱嘌呤与脱嘧啶d.碱基修饰与链断裂 DNA复制中的错误 以DNA为模板按碱基配对进行DNA复制是一个严格而精确的事件，但也不是完全不发生错误的。碱基配对的错误频率约为10-1 ~10-2，在DNA复制酶等维护复制准确性的因素作用下碱基错误配对频率降到约10-5~10-6，复制过程中广泛存在于原核和真核生物的错配校正系统，可以对DNA复制错误进行修复，但校正后的错配率仍约在10-10左右，即每复制1010个核苷酸大概会有一个碱基的错误。 DNA的自发性化学变化 a. 碱基的异构互变　 DNA中的4种碱基各自的异构体间都可以自发地相互变化(例如烯醇式与酮式碱基间的互变)，这种变化就会使碱基配对间的氢键改变，可使腺嘌呤能配上胞嘧啶、胸腺嘧啶能配上鸟嘌呤等，如果这些配对发生在DNA复制时，就会造成子代DNA序列与亲代DNA不同的错误性损伤。 b. 碱基的脱氨基作用 　 碱基的环外氨基有时会自发脱落，从而胞嘧啶会变成尿嘧啶、腺嘌呤会变成次黄嘌呤(H)、鸟嘌呤会变成黄嘌呤(X)等，遇到复制时，U与A配对、H和X都与C配对就会导致子代DNA序列的错误变化。胞嘧啶自发脱氨基的频率约为每个细胞每天190个。 c. 脱嘌呤与脱嘧啶 　 自发的水解可使嘌呤和嘧啶从DNA链的核糖磷酸骨架上脱落下来。一个哺乳类细胞在37℃条件下，20h内DNA链上自发脱落的嘌呤约1000个、嘧啶约500个：估计一个长寿命不复制繁殖的哺乳类细胞(如神经细胞)在整个生活期间自发脱嘌呤数约为108，约占细胞DNA中总嘌呤数的3%。 d.碱基修饰与链断裂 　 细胞呼吸的副产物O2、H2O2等会造成DNA损伤，能产生胸腺嘧啶乙二醇、羟甲基尿嘧啶等碱基修饰物，还可能引起DNA单链断裂等损伤，每个哺乳类细胞每天DNA单链断裂发生的频率约为5万次。此外，体内还可以发生DNA的甲基化,结构的其他变化等，这些损伤的积累可能导致老化。 由此可见，如果细胞不具备高效率的修复系统，生物的突变率将大大提高。 物理因素引起的DNA损伤 射线引起的DNA损伤是最引人注意的。 (1) 紫外线引起的DNA损伤　DNA分子损伤最早就是从研究紫外线的效应开始的。当DNA受到最易