贝沙罗汀药理综述.doc

贝沙罗汀药理研究 作用机制 贝沙罗汀bexarotene)是第3代维生素A衍生物。因其对RXR具有高度选择性．因此又被称为rexinoids。贝沙罗汀通过激动细胞核受体RXR，调节基因转录。促进肿瘤细胞凋亡。 临床研究 在第一项研究中，对至少两种治疗方法无反应或不能耐受的早期皮肤T-细胞淋巴瘤病人服用本品一日300mg/m2后，28例病人中有15例（54%）获得全部或部分反应（改善至少达50%以上），而更高剂量组反应率为10例/15例（67%），此外，一日300mg/m2组中有2例病人在25周内复发。 在第二项研究中，94例至少一种全身性治疗方法无效的晚期皮肤T-细胞淋巴瘤病人中，56例接受本品一日300mg/m2后有25例（45%）获得反应，另外35例接受较高剂量本品，有21例（55%）获得反应；低剂量组有反应的病人中有9例经中位时间19周复发。在研究中，共有84例病人接受本品一日300mg/m2，其中3例（4%）获得完全反应，40例（48%）获得部分反应；在高剂量组中，完全反应率为9例/53例（17%）。 贝沙罗汀凝胶的临床疗效 贝沙罗汀凝胶用于治疗早期的或对其他治疗方法无反应或不能耐受的皮肤T-细胞淋巴瘤病人：在一项67名CTCL病人参加的Ⅰ/Ⅱ期临床研究中，局部应用贝沙罗汀凝胶至少4周，63％（42名）的病人显示有效，50％病人临床症状得到改善。21％病人（13名）完全显效。局部皮肤损害得到中等程度的改善一般在给药开始后24周，包括红斑、斑块隆起、脱屑以及搔痒。给药起效的中位时间为20周（范围为4-86周）。平均治疗时间为315天，接受治疗的最长时间为4.25年且尚在治疗中。疗效持续的中位时间为428天，最短的为2个月，范围为57-428天。给予病人治疗浓度的1％贝沙罗汀凝胶，87％的病人（58名）显示出对其有良好的局部耐受性。副作用主要发生在使用部位，而且轻微。包括皮疹（73%），搔痒（33%），疼（在应用部位的烧灼感24%），没有严重的副作用产生。一项Ⅲ期临床试验（多中心），美国50例难治性早期皮肤T-细胞淋巴瘤患者，贝沙罗汀凝胶的有效率是44%（8%获完全有效）。中期治疗时间165天，最长治疗687天。副作用包括皮疹（72%），搔痒（32%），在应用部位疼（22%），皮肤失调（16%），接触性皮（12%）。贝沙罗汀凝胶应用于患皮肤T-细胞淋巴瘤合??蕈样霉菌病患者的Ⅰ/Ⅱ临床试验，11/27（41%）获得疗效，病人对该品有很好的耐受性。在美国，贝沙罗汀凝胶应用于卡波氏肉瘤或蕈样霉菌病病人的Ⅱ期临床试验，15%的病人获得反应。贝沙罗汀凝胶应用于顽固性手癣：手部皮炎正在受到制药业越来越多的注意。目前，还没有专门批准用于这种适应症的治疗药，现有的治疗选择仅限于润肤剂和局部应用类固醇或口服皮质类固醇、环孢素、光治疗或用于严重病例的放射治疗。然而，这种病相当普遍，如北欧的普遍性达到6%至11%。Ligand公司正计划对贝沙罗汀(1%)凝胶局部用于顽固性手癣的Ⅱ/Ⅲ期临床试验。它的Ⅰ/Ⅱ期临床试验观察了55例严重长期手部皮炎病人单独局部用贝沙罗汀(1%)凝胶、局部用贝沙罗汀(1%)凝胶加莫米松(mometasone furoate)和局部用贝沙罗汀(1%)凝胶加氢化可的松(hydrocortisone)的疗效比较。结果表明，贝沙罗汀(1%)凝胶加莫米松效果最好，医生固定评价(PSA)反应率(至少90％改进)，PGA反应率(至少50％改进)分别为46％和77％。单独用贝沙罗汀(1%)凝胶效果次之(PSA和PGA分别为39％和79％)。而与可的松联用(分别为21％和50％)。据认为，贝沙罗汀凝胶对严重手部皮炎有明显改善作用。　?? 贝沙罗汀凝胶应用于牛皮癣病人：UVB光线疗法是经FDA批准治疗牛皮癣的方法，而该方法对厚的鳞屑效果不好，贝沙罗汀(1%)凝胶能使厚鳞屑变薄，使紫外线能够很好的穿过起抑制效果，UBV与贝沙罗汀(1%)凝胶合并治疗有望提高疗效。贝沙罗汀凝胶是FDA批准用于治疗T-细胞淋巴瘤的局部治疗药，并且正在进行治疗牛皮癣的临床。1％贝沙罗汀凝胶加NBUBV治疗损伤部位，有意义的临床改善率是67.6%；空白凝胶加NBUBV治疗损伤部位，改善率是48.2%。因为所用病历损伤面积小，使用非统计参数的Wilcoxon rank-sum test来分析两个组得分差异。1％贝沙罗汀凝胶加NBUBV疗效的评分大于空白凝胶对照组，有统计意义(P=0.04)，通过治疗，病灶的斑块隆起、红斑、硬化大幅减少，副作用轻微，仅仅是皮疹和皮肤刺激。进一步的临床研究已被批准。 药物不良反应 不良反应主要为可逆性高三酰甘油血症(79％)、高胆固醇血症(48％)、头痛(47％)、中枢性甲状腺功能下降(40％)、白细胞降低(28％)。