前言贝伐珠单抗注射液-中国药物临床试验机构联盟.pdf

关于贝伐珠单抗注射液生物类似药临床研究设计及审评的考虑 一、前言 贝伐珠单抗注射液（Bevacizumab ）由瑞士罗氏公司研制开发， 商品名为安维汀（Avastin ）。采用哺乳动物细胞表达的抗人血管内皮 生长因子（VEGF ）单克隆抗体制剂，通过阻断VEGF 与其内皮细胞 上的受体结合，使VEGF 失去生物活性，从而减少肿瘤血管生成，抑 制肿瘤生长。2004 年2 月首先被美国FDA 批准上市，与5-氟尿嘧啶 化疗联合用于转移性结直肠癌患者的治疗，是全球首个批准的靶向作 用于VEGF 的药物。之后陆续批准用于非小细胞肺癌、肾癌、脑胶质 瘤、卵巢癌、宫颈癌等适应症。在中国，2010 年 2 月贝伐珠单抗注 射液获准进口注册，目前已经批准的适应症仅包括结直肠癌和非小细 [1] 胞肺癌 。 贝伐珠单抗注射液原研产品专利即将过期（欧洲专利2019 年， [2] 美国专利 2017 年） ，国内外众多医药企业纷纷加入到其生物类似 药的研发过程中。为了更好地推动生物类似药的开发，我们在CFDA 已发布的《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》基础上， 结合该品种的特点，制定了贝伐珠单抗生物类似药的临床研究策略和 评价要点，以期为贝伐珠生物类似药的研发者提供参考。 二、贝伐珠单抗生物类似药临床研究策略 生物类似药研发总体思路是以比对试验研究证明其与参照药的 相似性为基础，支持其安全、有效和质量可控。采用逐步递进的顺序， 1 分阶段开展药学、非临床、临床比对试验。根据前期比对试验研究结 果设计后续比对试验研究的内容。 根据前期药学和药理毒理比对试验结果，贝伐珠单抗生物类似药 的临床研发可能会存在以下两种情况： 1、药学和药理毒理试验证明试验药与参照药相似，按照生物类 似药的路径开展药代动力学比对试验和临床安全有效性比对试验。鉴 于贝伐单抗存在国内外批准适应症的差异，临床安全有效性比对试验 可能会出现以下四种选择： ①选择国内已经获批适应症为研究人群开展与原研药“头对头” 比较的等效性研究，大多选择非鳞状细胞非小细胞肺癌（NSCLC），主 要终点选择敏感的疗效指标客观缓解率（ORR）作为替代终点。 ②选择国内已经获批适应症为研究人群，但不开展与原研药“头 对头”比较的等效性研究，而是以所选适应症当前的标准治疗之一为 对照，主要终点指标为临床终点指标而非替代的终点指标，比如无进 展生存（PFS）、总生存（OS）等。 ③选择国外已经获批但国内尚未批准的适应症人群开展临床研 究，如肾癌、卵巢癌等，同样是以所选适应症当前的标准治疗之一为 对照，主要终点指标为临床终点指标而非替代的终点指标，比如PFS、 OS 等。 ④选择国内外均未批准的适应症人群开展临床研究，比如视网膜 黄斑变性（AMD）。 针对上述4 种情形，①是当前研发企业最常选择的路径，按此路 径完成单个适应症的研究可获得外推其它适应症的批准（具体方案设 2 计要点详见后述）。按照②③④的路径的研发策略，由于未与原研产 品进行“头对头”比较，无法充分证明其相似性，因此，在已有①研 发路径的情况下，此类产品均应按新药路径研发。 2 、药学和药理毒理试验未能证明试验药与参照药相似，按新药 研发路径开发。 按新药路径研发的产品，应开展全面和系统的临床试验，体现其 与现有治疗比较的临床优势。明显的临床优势是指解决尚未满足的临 床需求(如对贝伐单抗治疗失败的患者有效) ，或者疗效更好，或者疗 效虽未显著提高，但安全性明显改善。 三、贝伐珠单抗临床研究设计要点 临床比对研究通常从药代动力学和/或药效学比对试验研究开始， 根据其相似性评价结果再考虑后续开展临床有效性比对试验。研究设 计应当以证明候选药物与原研药的相似性为目的，进行科学合理的研 究设计，在有合理科学依据的前提下，尽可能的简化研究，降低成本。 因为缺乏合适的药效学终点，因此，当前国内外贝伐单抗生物类似药 的临床研发多为一项药代动力学比对研究和一项临床安全有效性比 对研究。 1、药代动力学比对研究（PK 比对研究） 试验设计：参照一般生物等效性研究的设计，结合贝伐珠单抗生 物类似药半衰期较长（18-20 天），具有免疫原性等特点，本品不适用