[医学]多基因病的分子遗传学.ppt

主要内容： 第一节 多基因病的一般特征 第二节 多基因病的研究方法（重点难点） 第三节 糖尿病的分子遗传学 第一节 多基因病的一般特征 一 特征 1、病种多: 如高血压、冠心病、动脉粥样硬化、哮喘、高脂蛋白血症、糖尿病、胃及十二指肠溃疡、精神分裂症、风湿病、癫痫、甲亢、 唇裂、腭裂、先天性心脏病等。 第二节 多基因病的研究方法 当前对多基因病的研究，主要是 寻找疾病的主基因，或易感基因， 并试图阐明其遗传机制。 主要方法： 关联分析 (association study) 连锁分析 (linkage analysis) 基因组筛查 (genomic scanning) 候选基因研究 (candidate gene study) 一、关联分析 (association study) 比较患者组与对照组某遗传标 记出现的频率，从而判断遗传标记 与疾病关系的研究方法。 二、连锁分析 (linkage analysis) 连锁分析是分析两基因在染色体上相互关系的方法，通常是应用已知位点的遗传标记，在患者家系中进行分析，从而确定该致病基因在染色体上的粗略位置。 三、基因组筛查 (genomic scanning) 是指在不需要事先了解该基因位置、生物学功 能、致病机制的情况下，利用高密度的多态性标记，通 过全基因组扫描，划定与疾病相关的易感区域，再在此 区域内选择适当的多态性标记精细扫描，然后根据连锁 分析的方法，评价疾病与标记物的相关性，从而定位与 疾病相关的染色体区域或致病基因。 其流程如下： 1、家系收集及基因组DNA提取； 2、微卫星标记或SNP标记的选择； 3、标记的引物合成和PCR扩增； 4、电泳检测（基因分型）； 5、等位片段分析（通过电脑）； 6、基因组扫描综合分析：计算LODS值（两基因 非随机出现的概率与随机出现的概率之比， 再取对数），若某个标记的LODS值大于3 （比值大于103），即可肯定标记与致病基因 连锁，进而将致病基因定位在标记所在区域内。 综上所述，目前对于多基因病易感基因的研究，主要有两种方法： 1、候选基因策略的关联分析； 2、全基因组扫描的连锁分析。 对几种方法作选择时需要考虑的因素： 家系、样本数、经费、已有资源、 研究时间、疾病等。 糖尿病，其遗传机制的复杂性历来 是遗传学家头痛的问题。 from headache to nightmare. 候选基因有： 醛糖还原酶基因（AR）、 血管紧张素—Ⅰ转换酶基因（ACE）、 血管紧张素原基因（AGT）、 一氧化氮合成酶基因（NOS）、 葡萄糖激酶基因（GCK）、 胰岛素基因、 胰岛素受体基因等。 I 型糖尿病相关基因位点比较肯定， 主要有：IDDM1—15。 II 型糖尿病相关基因位点正在进行大量 研究，现已报道的阳性重复位点主要有： 20q12-13 、1q21-23 、 12p13、7q21 等。 复等位基因数： II类基因区有4个亚区，每个亚区的等位基因数 分别是：DP区6个、D区26个、DQ区9个、DR区20个。 一条染色体上的每个亚区内都各有多个α、β链 基因，基因产物为糖蛋白。分别由各亚区α、β基因 合成α和β链，再形成非共价二聚体。 胰岛素受体基因突变使受体与胰岛素的 结合性降低，产生靶细胞抵抗胰岛素的现象， 这主要是 T2DM 的特征。 总之，胰岛素受体基因突变可导致糖尿病， 但基因的保守性，决定其也不是糖尿病的主要原因。 （六）NOS基因 一氧化氮作为细胞信号传递的信使是近年 来生命科学的重要成就，一氧化氮（NOS）合 成酶基因与糖尿病的关系应受到关注。 人类NOS由多个基因编码，可分为诱导型 （iNOS）、神经元型（nNOS）和内皮细胞型 （eNOS）。 NOS是内源性NO生成的限速酶。影响NOS基因转录、翻译 的因素都可以影响NO的生成。 iNO