[医药卫生]耳毒性损伤机制.pdf

耳科学的基础与临床进展 氨基苷类抗生素耳毒性 氨基苷类抗生素已有60多年的临床应用历史，挽救了成千上万结核病人的生命，也是治疗严 重感染的常用药物。自该家族的第一个成员链霉素问世以来，先后开发出数十种天然或半合成的 氨基苷类抗生素供临床使用。但是，从氨基苷类抗生素开始应用于临床，就发现其具有明显的耳 毒性和肾毒性。氨基苷类药物中毒性聋成为耳聋的重要原因之一，尤其曾经是儿童患者最主要的 致聋原因。由于其明显的耳毒性副作用，1999年卫生部颁发了《常用耳毒性药物临床使用规范》， 禁止对儿童和老年人使用氨基苷类抗生素，减少了这些高危人群中毒性聋的发病率。但是，氨基 苷类抗生素性质稳定，抗菌谱广，杀菌力强，价格低廉，目前仍是抗结核治疗的第一线药物，在 临床上治疗严重感染时也常作用联合用药的主要抗菌药物之一。肺囊性纤维性变及腹膜透析的患 者仍需要经常使用氨基苷类抗生素。随着结核病发病率的回升及结核杆菌耐药性的不断增强，世 界卫生组织推荐氨基苷类抗生素为抗结核病联合用药之一。近年来研究发现，氨基苷类抗生素可 抑制早熟停止密码子（premature stop codons），用于治疗遗传性疾病Duchenne肌肉营养不良 （Politano et al，2003；Bidou et al，2004）。目前面临的问题是，一方面临床上仍有使用该 类药物的需求，另一方面其毒性作用限制了它的应用。因此，研究氨基苷类耳毒性的发病机制， 开发有效的防治手段，一直是医学界一个具有挑战性的课题。 第1 节 临床特点和听力监测 天然的氨基苷类抗生素由不同种类的土壤放线菌产生，所有天然或半合成的氨基苷类抗生素 都具有一个相似的三环形的氨基环多醇结构。由于它含有氨基和羟基，因此具有高度水溶性，同 时其氨基带有的正极阻碍了其膜通透性，因此口服时仅有1%的药物剂量能够被吸收到血液中。氨 基苷类抗生素的常规用药途径为静脉和肌内注射，也用于口服时肠道清洁、支气管肺泡灌注、腹 膜灌洗及局部用药。 氨基苷类抗生素耳中毒的产生与药物本身的特性、用药剂量、给药途径及患者个体因素如年 龄、全身情况、个体特异性等有密切关系。双氢链霉素、新霉素、卡那霉素等对耳蜗有较强的亲 和力，易于导致耳聋，而硫酸链霉素、庆大霉素等药物对前庭的毒性较大，一般首先出现前庭中 耳科学的基础与临床进展 毒症状。一般说来，药物的毒性作用与剂量和疗程成正比。但部分特殊遗传缺陷的人群对氨基苷 类抗生素具有高度敏感性，这部分人群使用氨基苷类抗生素时存在耳聋的高风险。 无论口服还是注射途径给药，或者局部用药，都有产生耳毒性的报道。经椎管、腹腔、静脉 内注射给药，耳中毒的发生率比口服药物要高。鼓室内直接注入耳毒药物，可经蜗窗膜或血管、 神经间隙直接进入内耳，很快产生毒性反应。氨基苷类抗生素与其他耳毒性药物联合应用时，可 对耳蜗产生协同性损害。 一、临床特点 氨基苷类抗生素的耳毒性包括耳蜗和前庭毒性，耳蜗毒性的临床症状为听力损失、耳鸣以及 在噪声环境中交流困难等，前庭毒性表现为眩晕及平衡障碍，还可出现食欲减退、面部及手足麻 木等症状。 1．听力损失 氨基苷类抗生素所致听力丧失为感音神经性聋，通常为双侧对称性，首先累及 高频听力，随后发展到低频。听力损失可为暂时性或永久性，多为永久性聋，儿童比成人更敏感。 听力学检查具有耳蜗性聋的特点，有重振现象。首先为高频听力受损，逐渐发展至低频范围。这 与药物中毒时首先损害耳蜗外毛细胞，且自蜗顶向蜗顶逐步发展的病理特点是一致的。 听力损失程度除与年龄（特别年幼和年老者）和/或以前是否存在耳聋有关外，还与药物剂量、 最大血清浓度以及药物的其他毒性作用（如肾毒性）有密切关系，但具有很大的个体差异。听阈 损失和受累频率的变异提示个体敏感性（耳毒性听力损失）与多种生化、生理和遗传因素有关。 家族发病的趋势已有许多报道。携带线粒体12S rRNA 基因组A1555G突变的病人具有氨基苷类耳 中毒的高度敏感性，单次用药即可出现耳毒性。这一突变造成线粒体核酸中腺嘌呤的替代，通过 母系遗传方式传递，在亚裔人群中可能高达1/3受累（Fischel-Ghodsian，2005）。这一突变的表 达在亚裔和高加索人种之间有所不同。亚裔人群出现迅速、严重的听力损失，而高加索人种表现 为逐渐发生的、程度较轻的听力损失。这些表型上的差异可能由于调