低强度干细胞移植.pdf

低強度幹細胞移植 Reduced-Intensity Stem Cell Transplantation 台北榮總血液腫瘤科 陳苓萍 前言前言 前言前言 低強度異體幹細胞移植因為了解免疫系統所扮演的角色而蓬勃發展中 ，因為移植 中降低調理化療(conditioning regimen)的劑量可以有效減少併發症的發生 ，而且所產 生的移植體對抗宿主疾病(graft-versus-host disease, GVHD)或移植體對抗白血病 (graft-versus-leukemia, GVL)能更有效控制與治療疾病本身 ，這也使得過去因為年紀 大或伴隨其他合併症而不適合傳統移植的病人有了新的契機 。但並不是所有的情況 都適合進行低強度幹細胞移植 ，對於疾病本身進行緩慢、對移植體對抗白血病(GVL) 較為敏感 ，或者是在移植前疾病狀態受到良好控制的病人常常是可以因而受惠的族 群。至於相對存在的隱憂則是宿主免疫重建的緩慢及慢性 GVHD 。 簡介簡介 簡介簡介 幹細胞移植的發源 ，最原始來自於當化療劑量提高時所產生的反應也會隨之上 升，而當劑量幾乎到達致死劑量時 ，幹細胞的移植就是一種解毒劑。但並不是所有 的疾病都需要高劑量的化療 ，有些疾病的控制是因為捐贈者的免疫反應而非化療本 身，這樣的理論基礎衍生了低強度異體幹細胞移植或稱之為非骨髓淨空型移植 (nonmyeloablative transplantation) 。年紀大及存在其他的合併症常是限制移植的最主 要原因 ，根據EBMT (European Bone Marrow Transplantation )的統計 ，低強度移植占 所有移植的比例從 2004 年的 20%上升為 2004 年的 34% 。當然再生不良性貧血從過 去就一直使用低強度異體幹細胞移植 ，但是使用於其他惡性疾病則是新的進展。 背景背景 背景背景 1950 年在老鼠的實驗發現白血病移植後復發的比例並不如想像的多 ，開始實際應 用在人類身上也發現有類似的情況 ，這即是GVL 。剛開始時給予病人大量的T 細 胞，病人沒有得到 GVL 的好處 ，反而產生極嚴重的GVHD 。然後學者 Kolb 發表第 一個成功的案例 ，在一個移植後復發的慢性骨髓性白血病(CML)給予捐者淋巴球輸 注(Donor lymphocyte infusion) ，病人因而痊癒。之後，另一學者Porter 證實即使不 使用任何細胞毒殺性化療 ，在CML 病人仍能降低約百萬倍的細胞負荷 。也因此大 膽假設利用捐贈者的免疫反應可以降低所需調理性化療的強度 ，以減少副作用。更 使得過去無法接受傳統治療的老人家及合併症患者也有接受移植的機會 ，但也發現 如果完全不使用免疫抑制藥物 ，會因排斥反應出現而很快移植失敗。 接著就是各種不同調理性化療的出現，其中就出名的就是 fludarabine 配合低劑量 全身性放射線照射(total body irradiation, TBI)及 fludarabine 合併Busulfan 。不同的疾 病對免疫反應有不同的結果 ，可能的解釋是其中的共同刺激訊號及疾病本身惡性細 胞複製的速度不同 。免疫反應的發生需要T 細胞先辨認抗原 ，再活化，最後才是殺 死惡性細胞 。即使在對免疫反應最為敏感的CML ，平均需4 到 6 週才會發生臨床反 應，在某些病人甚至需要花上 10 至 12 個月的時間 。慢性免疫反應甚至要比化療更 有效 ，有趣的是這樣的反應與慢性GVHD 較相關 ，而發生免疫反應前的時間是掌握 低強度移植成功的關鍵 。因此生長的速度快的惡性疾病並不適合低強度幹細胞移 植，因為 T 細胞無法負荷過多的腫瘤細胞 。 免疫反應的標的免疫反應的標的 免疫反應的標的免疫反應的標的 移植的最終指標當然取決於是否達到完全捐贈者基因型 。在傳統移植，捐贈者的 淋巴系統會很快掌握大局 ，然而，低強度移植病人會有一陣子處於捐者及宿主基因 型的混合期 ，有時甚至需要幾次DLI 才能到達完全捐者基因型及避免復發 。 有幾個可能是免疫系統的作用點 ，其中如cancer-specific protein 及 proteinase 3 。 至於 p210 BCR-ABL 及 PML-RAR α並不是想像中的目標 。與 EV virus 相關的淋巴 增生性疾病其中的病毒活化蛋白也可能是作用標的 。因此，不管是DLI 或是低強度 移植要達成完全捐