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＼ 维普资讯 国外医学肿瘤学分册 2004年 l0月第 31卷第 l0期 ForeignMedSci OncolSect．October2004．Vo1．31．No．10 分子靶 向药物治疗结直肠癌研究进展 应杰儿综述 马胜林审校 摘要 分子靶向药物治疗是特异性针对肿瘤发生、发展、浸润与转移等环节 的一种新的 药物治疗方法。结直肠癌患者中特异性靶向肿瘤细胞药物的应用是近年研究的热点。现综 述表皮生长因子受体 (EGFR)抑制剂、环氧合酶 (COX)一2抑制剂和血管 内皮生长因子 (VEGF)抑制剂等分子靶 向药物在结直肠癌中的研究和临床应用。 关键词 结肠直肠肿瘤 ；药物疗法 中图分类号 R735．34 文献标识码 A 文章编号 1000—8225(2004)10—0791—04 结直肠癌是人类最常见的恶性肿瘤之一，5年生 前期研究表明 j，在体内和体外cetuximab均能增强 存率40％～50％，晚期患者5年生存率小于5％ 。 放射治疗和细胞毒性药物的抗肿瘤作用 。两个针 近年来，随着分子生物学技术的提高和对发病机制 对 EGFR阳性的初治转移性结直肠癌患者的 Ⅱ期临 从细胞 、分子水平的进一步认识 ，新的靶点治疗药物 床试验表明，应用 cetuximab+5-氟尿嘧啶 (5-FU)+ 不断出现，包括表皮生长因子受体 (EGFR)抑制剂 、 甲酰四氢叶酸钙 (CF)+依立替康 (ifinotecan，CPT一 环氧合酶 (COX)-2抑制剂和血管 内皮生长 因子 11)，有效率分别为31％、44％，但其病例数偏少；欧 (VEGF)抑制剂等。有些药物已用于临床，并取得 洲一项试验 (BOND试验 ) 对 以往 irinotecan无效 较好疗效。现综述结直肠癌靶向药物的研究和临床 患者分为 cetuximab+irinotecan组 (218例)和单药 应用现状 。 cetuximab组 (111例)，两组有效率、中位进展时间 1 EGFR抑制剂 (1丫rP)、中位生存期 (MS)分别为23％：11％、4．1个 EGFR是一个 170kD浆膜糖蛋 白，包括一个细 月：1．5个月、8．6个月：6．9个月。有皮肤毒性患者 胞外结合区域，一个跨膜亲脂性区域和一个具酪氨 比没有皮肤毒性患者疗效好 (联合组为20％：6％， 酸激酶 (tk)活性的细胞 内区域 J。细胞外区域是 单药组为13％：0)。Saltz等 发现 57例对化疗耐 配体结合位置 ，包括表皮生长因子 (EGF)和转化生 药的结直肠癌患者应用 cetuximab单药 ，5例部分缓 长因子-d(TGF-d)，能诱导受体二聚化和控制EGFR 解 (PR)，21例稳定 (SD)，中位生存期 6．4个月。 通路活性。二聚化可激发受体 tk活性和酪氨酸 自 cetuximab主要不 良反应为皮疹，表现为痤疮样皮 身磷酸化。tk活化反过来诱发细胞内信号连锁反 疹，可能与药物的生物学作用有关，发生率67％，其 应 ，导致细胞增殖 、血管形成和肿瘤转移。其中一个 中15％为 3～4度；此外过敏反应 (4％，3～4度)、 EGFR控制的重要信号通路是 Ras-Raf-MAPK通路 ， 发热 (13％)也可见到。多个临床研究表明，EGFR Ras活化最后导致分裂原激活的蛋 白激酶 (mitogen 免疫组化强度与疗效无相关性 ，提示需要进一步寻 activatedproteinkinase，MAPK)活化，从而调节细胞 找另外预测指标 。目前计划进行 cetuximab用于晚 转录和增殖。EGFR也可调整磷脂酰肌醇-3激酶 期结直肠癌的一线治疗及辅助治疗。 (phosphatidylinosit0l3-kinase，PI3K)-蛋 白激酶 B ABX