LRRK2基因突变与帕金森病.docx

第20卷第5期江苏大学学报(医学版)V01．20No．52010年9月JournalofJiangsuUniversity(MedicineEdition)Sept．2010LRRK2基因突变与帕金森病杜青青，沈勤。(南通大学医学院，江苏南通226001)【关键词】帕金森病；／2tRK2基因；基因突变[中图分类号】R741[文献标志码]A[文章编号】1671—7783(2010}05—0455—04帕金森病(Parkinson’sdisease，PD)是一种常见点具有重要意义。的中枢神经系统退行性疾病，主要以静止性震颤、肌由LRRK2引起的PD及其他神经退行性疾病有强直、动作迟缓和姿势反射障碍为主要临床表现，其着相同或相似的病理特征并呈现多样性，最主要的发病机制是当前研究的热点，越来越多的证据已经特征是路易小体的出现和黑质纹状体多巴胺神经元表明遗传因素在PD发病机制中起着重要作用。的缺失。衄冗怨突变携带者以典型PD为主要临床LRRK2(1eucine—richrepeatkinase2)基因是近几年表现，如静止性震颤、强直、动作缓慢、姿势平衡障在常染色体显性遗传性PD患者中发现的致病基因，碍，对左旋多巴治疗反应良好等悼J。先前的研究将由51个外显子组成，编码一种由2527个氨基酸组成这种遗传性PD的基因定位在人的12号染色体上的多功能蛋白。随后的研究发现，LRRK2基因可能在的一个叫做PARK8的区域中。在新近的研究中，科家族性和散发性PD的发病中都起一定作用，因此，学家们着重于对这些家族成员的DNA进行精细分对LRRK2基因的基本特征、功能特点、各种突变形式析并最终确定该关键致病基因和突变位点，进一步及其调控机制的研究逐渐成为热点。本文对该基因了解它所编码的多功能蛋白在神经退行性疾病中的突变与PD的研究进展作以下综述。作用。lLRRK2基因突变是帕金森病关键影响因子2LRRK2的表达定位及结构特征大部分PD患者为散发性病例，仅有约10％～2．1LRRK2的表达定位20％患者有家族遗传背景，目前已经被定位和克隆LRRK2基因在人、小鼠和大鼠脑组织的不同区的与遗传性帕金森病相关的基因主要有：①常染色域中均有表达，包括黑质、壳核、纹状体、杏仁核区体隐f生遗传性早发型PD的相关基因：Parkin，PINK，域、海马、皮层及小脑，而在其他组织如肾、肺、脾脏、DJ[，其中多数早发型PD是由于Parkin基因突变引淋巴结中LRRK2的表达量远远高于脑组织旧J。此起的。早发型PD临床特点与散发性PD患者不同外，LRRK2在小鼠脑组织不同区域或神经核团具有的是发病年龄相对较早，平均发病年龄在22岁左表达差异，在大脑皮质、海马、尾壳核、杏仁核区域右，首发症状以震颤、记忆力减退为主，青年型常染LRRK2蛋白表达量最高，在黑质、丘脑及下丘脑部色体隐性遗传帕金森病曾在美洲、欧洲、中东及北分核团、小脑普肯野细胞层也有中等强度的表达量。非有报道。②常染色体显性遗传性迟发型PD的相LRRK2蛋白在HEK293细胞中内源性表达，基本分关基因：SNCA，LRRK2等。常染色体显性PD患者布于细胞质中，与线粒体有很好的共定位，亚细胞定与散发性PD患者相比较，临床特点以晚发为主，平位显示LRRK2主要分布于线粒体、囊泡、内质网、均发病年龄较晚，病程相对较长，首发症状以静止性高尔基体和突触终末端等细胞质膜性结构周围，但震颤和动作迟缓最为常见，其次是肌强直和姿势反无跨膜域；其中约10％位于线粒体外膜，LRRK2编射障碍。在这些与PD相关的基因中，LRRK2突变码的LRRK2蛋白能与线粒体外膜脂筏上的相关蛋是常染色体显性遗传性PD最常见的、研究最多的白相互作用，而脂筏中含有诸多信号分子和免疫受致病基因，对该基因的功能特征、分子机制和调节机体，在细胞生命活动中扮演非常重要的角色，提示制的研究对阐明PD发病机制以及发现新的治疗靶LRRK2可能参与囊泡转运及轴突导向”1。[基金项目]国家自然科学基金资助项目·：通讯作者，E-mail：qin—shen@126．COrn万方数据456江苏大学学报(医学版)第20卷2．2LRRK2的结构特征关的LRRK2突变位点，不同的突变位点位于据文献报道，人的LRRK2基因位于染色体LRRK2的不同结构域，并具有明显的区域和种族12p11．2一q13．1(小鼠于染色体15)，长约144kb差异性。经鉴定与PD相关的常染色体显性遗传突(含有7581个碱基对)，含有51个外显子，编码一变点位于LRRK2的LRR、ROC、COR和MAPKKK结个由2527个氨基酸组成，相对分子质量为275000构域；常见的氨基酸置换突变位于ARM重复序列的LRRK2蛋白质，属于ROCO蛋白家族，具有多个和锚蛋白重复序列以及WIM0结构域一J。近