SNP（Single Nucleotide Polymorphism）综述.doc

SNP（Single Nucleotide Polymorphism）综述 SNP，念法为〔snIp〕，是Single?Nucleotide?Polymorphism的英文简称，其中文译为“单一核苷酸多型性”，意思是“DNA序列中的单一碱基对（base?pair）变异”，也就是DNA序列中A、T、C、G的改变，即基因组的一个特异和定位的位点出现两个或多个的核苷酸可能性（10）。 关键词：SNPSingleNucleotidePolymorphism 前言 2001年二月，美、英等国宣布完成了人类基因体定序及分析初稿，这项划时代的创举将人类基因体科技带入新的境界，也连带开启了分子生物学、蛋白质体学、药物基因体学等新研究趋向。人类基因译码初稿的完成，象征着人类基因体解读计划的第一阶段已告一段落。但接下来对于基因定序数据的检测与分析，以及运用这份草图来寻找个体间基因序列差异性的任务，才刚刚开始（1）。 了解个体间基因序列差异性（inpidual sequence variation）的研究，不但对族群遗传学、演化学的研究相当重要，在利用连锁不平衡（Linkage Disequilibrium）进行复杂性遗传疾病（multiple genes diseases）的相关性研究上也扮演重要的角色（2）。 目前许多科学家正致力于人类序列之变异（human sequence variation），其中，又以SNP（single nucleotide polymorphism）最让人感兴趣，这是因为SNP是最常见之人类序列变异，且SNP之侦测已可自动化（利用DNA chip），再加上SNP在人类DNA中之分布极为普遍，故现已被广泛研究。藉由比较各人之间的SNP之差异，我们便可研究药物对不同个体所可能造成的生理生化反应，或者针对单基因遗传性疾病进行全基因体搜寻（whole-genome search），对多基因遗传性疾病进行已知染色体位置之关连研究（association study）以及全基因体搜寻（1,2）。 什么是 “SNP”？ SNP，念法为〔snIp〕，是Single Nucleotide Polymorphism的英文简称，其中文译为“单一核苷酸多型性”，意思是“DNA序列中的单一碱基对（base pair）变异”，也就是DNA序列中A、T、C、G的改变，即基因组的一个特异和定位的位点出现两个或多个的核苷酸可能性（10）。事实上，在目前已知的SNPs中，所占比例最多的、意即最常发生的单一碱基对变异，就是以T（thymin）取代C（cytosine），约占已知总数的三分之二（3）。 在所有可能的DNA序列差异性（sequence differenciation）中，单核苷酸多型性（SNP）是最普遍发生的一种遗传变异（genetic variation）。在人体中，SNP的发生率大约是0.1％，也就是每1，200至1，5000个碱基对中，就可能有一个SNP（10）。目前科学界已发现了约400万个SNPs。平均而言，每1kb长的DNA中，就有一个SNP存在；也就是在每个人的DNA序列中，每隔1kb单位长度、就至少会发生一个“单一碱基对变异”。由于SNP的发生频率非常之高，且每个人的DNA上所发生的SNP皆不同，故SNP常被当作一种基因标记（genetic marker），以用来进行研究。（1,4）SNP标记分布在基因组编码区或非编码区，存在在编码区的SNP约有20万个，称之为cSNP(coding SNP)。(15) SNP通常为双等位基因(Biallelic)，所以SNP的变异不像STR那么大，但是因为SNP分布密集在整个人类基因组中，数目比STR高出数十倍到近百倍，因此被认为是应用前景最好的遗传标记物。(15) ??? 由于SNP的产生可能会造成蛋白质表现的改变，所以SNP也成为影响人类体质的关键，使人可能特别容易或特别不容易患上某些疾病，或使得对于治疗药物的反应性有所差异。举例来说，引发艾滋病的HIV病毒在感染人的免疫淋巴细胞时，需要淋巴细胞表面具有CCR2和CCR5。当HIV病毒阳性的感染者的免疫淋巴细胞携带有一种突变的CCR2（64位的缬氨酸残基突变为异亮氨酸残基）时，此患者的发病会比其他感染者晚2～4年。另外，白种人有一种特定的CCR5缺失变异，其CCR5基因有一段32个核甘酸长度的序列缺失，约占白人的9％。具有此突变CCR5的个体，HIV病毒难以感染。但是这种缺失突变在黑人与黄种人中并不存在。(14) ?? 但必须注意的是，并非所有的SNP都有临床意义。对疾病发生和药物治疗有重大影响的SNP，估计只占数以百万计SNP的很小一部分。即使产生了SNP，也不一定造成蛋白质氨基酸编码改变或基因表达调控改变，或导致蛋白质结构或活性，而造