02药化 中枢神经系统药g.ppt

药物化学Medicinal Chemistry 第二章 中枢神经系统药物 Central nervous system drugs 第一节 镇静催眠药 Sedative-hypnotics 第二节 抗癫痫药物 Antiepileptics 第三节 抗精神病药 Antipsychotic Drugs 第四节 抗抑郁药 Antidepressants 第五节 镇痛药 Analgesics 第六节 中枢兴奋药 Central Stimulants 第一节 镇静催眠药 Sedative-hypnotics 熟悉镇静催眠药的结构类型和作用机制。 掌握异戊巴比妥、地西泮的化学名、理化性质、体内代谢及用途。熟悉巴比妥类药物的构效关系。了解异戊巴比妥的合成路线。 熟悉唑吡坦的结构、命名及用途。 了解三唑仑的结构和用途。 催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物 镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物。 镇静催眠药按结构分类：巴比妥类、苯二氮卓类、其它类 重点药物的学习内容 ★★★ 异戊巴比妥 Amobarbital 一、结构特征与命名 5，5－二取代的环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物 5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2, 4, 6(1H, 3H, 5H)-嘧啶三酮 5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2, 4, 6-(1H, 3H, 5H)-pyrimidinetrione Am(yl)—戊基 二、理化性质 白色结晶性粉末，无臭、味苦 在乙醇或乙醚中易溶，在氯仿中溶解，在水中极微溶解 弱酸性：在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解，得到异戊巴比妥钠（Amobarbital Sodium），钠盐水溶液很不稳定，易水解 二、理化性质 鉴别反应 （与银盐反应）丙二酰脲类反应：本品的碳酸钠溶液中，加入过量的硝酸银溶液，产生白色的二银盐沉淀 与铜盐反应：与吡啶和硫酸铜试液作用，产生紫色的络合物，与含硫的巴比妥显绿色，可用于区别含硫的巴比妥类药物 与硝酸汞试液作用也可产生白色胶状沉淀，可溶于过量的试剂和氨试液中。 三、代谢 肝脏代谢 发生5位取代基上氧化和环的水解。形成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物排出体外。 5位侧链上有支链，具有叔碳原子，叔碳原子上的氢易被氧化成羟基，与葡萄糖醛酸结合后易溶解于水，可丛肾脏消除，故为中等时效的药物。 四、临床用途 镇静、催眠和抗惊厥 成瘾，肝功能严重减退者甚用 五、构效关系 作用强弱和快慢----药物的理化性质 作用时间长短----药物的体内代谢速度 (1)解离常数 解离常数越大，越不容易解离，药物主要以分子的形式存在，越容易通过细胞膜和脂质膜，较易进入中枢而发挥作用，发挥作用快。 (2)脂水分配系数 药物5位碳上的两个取代烃基，总碳原子数以4～8为最好，此时分配系数合适，具有良好的镇静催眠作用；总碳数超过8时，作用产生过强，会出现惊厥作用。 在酰亚胺N引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性；若在2个N原子上都引入甲基，则产生惊厥作用。 将C-2上的O以S代替，脂溶性增加，起效快。 (3)体内的代谢过程。－不易氧化可长效 5位取代基的氧化－巴比妥类药物代谢的主要途径 饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长–由于不易被氧化而重吸收 支链或不饱和烃基时，作用时间短－氧化代谢容易，易被排除 R(R1)＝H，无活性 巴比妥类药物时效对比 ★★ 地西泮 Diazepam 一 、结构特征与命名： “安定”“苯甲二氮 ” 一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环骈合的苯二氮 类母核 1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮 7-chloro-1, 3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepine-2-one 二、临床用途 与苯二氮 受体结合而发挥安定、镇静、催眠、肌肉松弛、抗惊厥。 安全范围大，目前几几乎完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物 主要用于治疗神经官能症 三、理化性质－稳定性 具有内酰胺及亚胺结构，在酸性或碱性溶液中，受热易水解，生成 水解开环发生在七元环的1, 2位和4, 5位，两过程平行进行。4，5位开环为可逆性水解，在酸性情况下开环，在中性和碱性情况下闭环。4, 5位间开环，不影响药物的生物利用度。 四、代谢 肝脏代谢 活性代谢物 奥沙西泮 Oxazepam 替马西泮 Temazepam 五、构效关系及结构改造－减少七元环的水解 构效关系 三唑仑 别名：迷昏药、蒙汗药、麻醉药 强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用药0.25mg～0.5mg，可以伴随酒精类共同服用，致眠效果大概持续六个小时以上