10药化 利尿药和合成降血糖药物.ppt

第一节 口服降血糖药物Hypoglycemic Drugs 口服降血糖药物 糖尿病－胰岛素分泌不足或作用减低，导致碳水化合物、脂肪、蛋白质的代谢异常－主要表现：慢性高血糖 I型糖尿病（原发性、胰岛素依赖型、IDDM） II型糖尿病（非胰岛素依赖型、NIDDM） 90％ ? 结构类型 磺酰脲类 双胍类 II型糖尿病NIDDM的发病机制及降糖药物的作用部位 发病机制 1、胰岛素分泌不足。 2、胰岛素释放迟缓。 3、胰岛素外周组织作用损害。 4、肝糖产生增加。 甲苯磺丁脲 Tolbutamide 4-甲基-N-[(丁氨基)羰基]苯磺酰胺 磺酰脲类降血糖药物 理化性质 磺酰脲结构 酸性－可溶于 NaOH溶液 水解性－酸性条件下，受热易水解 合成 磺酰脲类降血糖药物 1942 Janbon 磺胺抗菌药 磺胺异丁基噻二唑 IPTD治疗伤寒病人，病人出现 低血糖反应 1955 氨磺丁脲 降糖药－因骨髓抑制、肝毒性而停用 第一代口服降血糖药－副作用小、较安全－甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、氯磺丙脲、醋酸己脲 第二代口服降血糖药－作用更好、副作用更小、用量更少 －格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列波脲、格列喹酮 第三代口服降血糖药－格列美脲 磺酰脲类的降糖作用机制 主要是刺激胰岛素分泌，同时可减少肝脏对胰岛素的清除 长期使用－改善外周组织胰岛素敏感性－增加胰岛素受体数量和增强胰岛素与其受体的结合 增加肌肉细胞内葡萄糖的运转和糖原合成酶的活性－减少肝糖的产生 甲苯磺丁脲－适用于经饮食治疗未获控制的非胰岛素依赖型糖尿病病人－降糖作用弱，但安全有效－轻、中度II糖尿病 代谢 口服吸收迅速 短效磺酰脲类降血糖药 肝脏代谢失活，肾脏排出－氧化产物：羟基、羧酸衍生物 结构与代谢、作用时间的关系 R, R’影响作用强度和作用时间 作用时间比较：甲苯磺丁脲妥拉磺脲氯磺丙脲 格列本脲 Glibenclamide 优降糖 N-[2-[4-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺 第二代磺酰脲类降血糖药物的第一个代表药物 1969 年 上市－主要通过刺激β－细胞释放胰岛素而产生降血糖作用，也可以通过胰岛素以外的途径发挥作用。－饮食不能控制的中度Ⅱ型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病）。 第二代磺酰脲类降血糖药物 强效降血糖药物－中重度II糖尿病人－吸收更快－血浆蛋白结合率更高－作用更强－毒性更低 结构－苯环磺酰基对位：较大的侧链－脲基末端：脂环或含氮脂环 代谢－脂环的羟基化 失活 水解性 合成 格列美脲 非磺酰脲类促胰岛素分泌药物 近几年发展起来的非磺酰脲类 结构不同，作用机理相似。都是通过通过阻断胰腺上β细胞对ATP敏感的钾通道，引起钙通道开放，Ca2+内流，使浆胞内Ca2＋升高，从而刺激胰岛素分泌。主要使这类化合物在胰腺上β细胞上另有其亲和力和结合位点。 主要有：瑞格列奈、那格列奈。 盐酸二甲双胍 Metformin Hydrochloride 1,2-二甲基双胍盐酸盐 II型糖尿病患者首选降糖药 －标准体重以上尤其肥胖II型糖尿病者首选 作用机理 盐酸二甲双胍不同于磺脲类降糖药，不刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，主要作用于胰岛外组织，促进细胞葡萄糖，减少糖的生成，从而达到降血糖的目的。机理大致如下：　　1、增加周围组织糖的无氧酵解。　　2、增加周围组织糖的有氧代谢。　　3、降低肝糖的产生和输出。　　4、降低肠葡萄糖吸收。 3、噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂 通过增加胰岛素的敏感性从而增加胰岛素刺激的葡萄糖的利用，抑制肝糖的输出。包括罗格列酮和吡格列酮 4、α －葡萄糖苷酶抑制剂 碳水化合物主要是淀粉和蔗糖都必须水解成单糖才能被吸收利用，水解依赖于α －葡萄糖苷酶 α －葡萄糖苷酶抑制剂可竞争性与α －葡萄糖苷酶结合，抑制该酶的活性，从而减慢糖类的水解产生葡萄糖的速度，并延缓葡萄糖的吸收。对I、II型均有效。 α －葡萄糖苷酶抑制剂作用部位 利尿药分类 渗透利尿药－甘露醇,甘油,山梨醇 碳酸酐酶抑制剂－乙酰唑胺－氢氯噻嗪* 髓袢升支利尿药－呋噻米*－依他尼酸 保钾利尿药－螺内酯－氨苯喋啶 呋噻米 Furosemide 速尿，利尿磺胺，呋喃丙胺酸 5-（Aminosulfonyl）-4-chloro-2-[（2-furanylmethyl）amino] benzoic acid 结构：－多取代苯甲衍生物 2－呋喃甲氨基 4－氯 5－磺酰氨基 理化性质 酸性，pKa 3.9－羧基和磺酰氨基 鉴别反应 －Furosemide钠盐水溶液，加硫酸铜试液生成绿色铜盐沉淀?－可水解后，重氮化偶合 作用机理 完全无碳酸酐酶的抑制作用 作用在肾脏髓质