11近年来杂环化学的一些重要进展.ppt

尽管硫原子的电负性较小，因而只有较弱的诱导吸电子作用，但噻吩的金属化与呋喃一样容易。部分原因可能硫原子有较大的可极化性，能较有效地分散电荷。相对而言，d-轨道的参与 ，对稳定硫原子邻位阴碳离子的作用并不重要。 2-(2-furyl)thiophenes 锂化反应是一个有启示作用的例子。那一个环被锂化，取决于反应条件，在非极性溶剂中有利于呋喃环的锂化，可能是由于锂与氧原子有较强的络合作用，从而增加了对呋喃环 α –H 的诱导效应影响。 应用较强的碱可发生二金属化 下面这个噻吩的反应实例可以说明，在五元杂环中定位基团可以克服正常的 α –锂化。然而用 LDA 试剂只能发生正常的α –锂化。 由于存在一个酸性大的多的氮上的氢，吡咯的锂化反应很复杂。但1－甲基吡咯可以在 C－2 位上发生锂化，虽然反映条件比呋喃的锂化较剧烈。 用叔丁氧基（Boc）保护吡咯环的 N 原子，进行 α －锂化后，再去保护，可得吡咯的α －锂化产物。Boc 保护基除了容易水解移除外，它的吸电子作用还有利于提高 α －H 的酸性，同时最后还产生一个螯合帮助作用。 Benzo[b]thiophenes 、Benzo[b]furans 和 N-block indoles 可以发生杂环的锂化，锂化的位置在杂原子的 α－位。杂环其它位置的锂化可通过卤素交换的方法来实现，但是必须保持低温的条件，以避免平衡形成更稳定的 2－锂化杂环产物。 上述这些苯并杂环中的苯环部分，可通过卤素交换进行锂化。NH未被保护的苯并吲哚化合物可产生 N,C－二锂化杂环化合物。 1,3－二唑化合物非常容易在 C-2 锂化，这是由于 C－2 位受到二个杂原子的双重活化作用：即吡啶样的 N 通过诱导和中介吸电子效应对α－位的活化，以及噻吩、呋喃、吡咯样杂原子通过诱导效应对其α－位的活化。2－取代的1,3-二唑，一般锂化在 5-位。 咪唑类化合物的锂化，通常需要首先对 N－H 进行保护，多种保护基可达到这个目的，许多保护基还有额外的稳定锂化物和通过与锂的配位而促进区域选择性 α －锂化的作用。三甲基硅基乙氧基甲基 (SEM，trimethylsilylethoxymethyl) 就是这样一种保护基。 N－保护的吡唑锂化在 5-位，亦即吡咯样的 α-位，同时得到锂与保护基螯合的帮助作用。该锂化反应不发生在 2-位 (亦即吡啶样 N 的α-位）暗示了六元杂环和五元杂环体系α －锂化难易的不同。 在五元杂环β –锂化的反应中，还必须警惕杂环开裂的可能性。因为可以是一个离去基团，在适当的温度下，会发生这样的开环反应。 六元杂环的环锂化 （Ring lithiation of six-membered heterocycles) 制备吡啶、喹啉和二嗪那样一些六元杂环的锂衍生物，必须克服它们易与锂试剂发生 加成 / 消除 反应 的敏感性 。 与五元杂环的锂化相反，吡啶的直接锂化反应相当困难和复杂，但可用非常强的碱 n-BuLi / t-BuOK 来实现。在相对非极性的溶剂 （ether / hexane) 中，主要得到动力学的 2-金属化产物； 而在极性溶剂 （THF / HMPA / hexane) 中，或在平衡条件下，4-金属化合物为主产物。 相对于β-位，吡啶的 α – 和 γ –位 是电子比较缺乏的位置，有动力学上较为酸性的质子。 γ –位的阴离子比α – 位的阴离子较为稳定，这可能是由于吡啶 N 原子上的未共享电子对与α – 位阴离子处在同平面，存在不利的相互的排斥作用。在非极性溶剂中，金属阳离子与吡啶 N 原子上的未共享电子对有较强的配位作用，从而减弱了这种排斥作用，增加了α – “阴离子”的相对稳定性。 当吡啶 N 原子上的未共享电子对被 BF3络合后，可以选择性在 C-2位上锂化。 所有异构纯（isomerically pure) 的吡啶锂化物可通过卤素交换方法制备。3-溴代吡啶的卤素交换反应，需在较低温度下进行，以避免加成副反应。溴代甲基吡啶 (bromopicolines) 也可用同样的方法制备它们的锂化物，没有甲基上的去质子作用。 带有定位基团（邻位金属化定位）的吡啶化合物，可以发生直接金属化，并没有亲核加成副反应的危险。当定位基在 2- 或 4- 位时，锂化反应必定在 β-位；邻位定位基在β-位时，锂化通常发生在 C-4 上：氯代吡啶、氟代吡啶、3- 甲氧甲基吡啶、3-新戊酰胺基（3-pivaloylamino) 吡啶、3-三甲基硅基乙氧甲氧基吡啶、3-叔丁氨磺酰基吡啶、带有 3-二乙胺基羰基氧基- 或 3-二乙胺基硫代羰基氧基-的吡啶以及 3-甲酰基吡啶与Me2N(CH2)2NMeLi的加成物，都服从这个规律，发生 4-位的锂化。然而，3-乙氧基吡啶的锂化，发生在