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疫苗评价方法培训班(2009·北京) 肺炎球菌结合疫苗质量控制 中国药品生物制品检定所 大纲 肺炎球菌疾病概况 肺炎球菌疫苗 肺炎球菌结合疫苗质量控制 疫苗可预防的死亡  2002年WHO报告 肺炎球菌侵袭性疾病（IPD）(按年龄分) 肺炎球菌是引起儿童脑膜炎的主要致病菌之一 安徽大学附属医院脑膜炎研究 1-16岁脑膜炎脑膜炎分离株共109株 脑膜炎球菌34株 金黄色葡萄球菌25株 肺炎球菌17株 1982-1985年全国18省市肺炎球菌调查 由中国药品生物制品检定所负责，29个省市级医疗科研单位参加 与WHO进行国际合作 在肺炎（血液）、脑膜炎（脑脊液）和中耳炎（中耳渗出液）患者采集标本，分离肺炎球菌 总例数10446，分离出肺炎球菌782株 1982-1985年全国18省市肺炎球菌调查 肺炎球菌对婴幼儿的威胁很大 1岁以下婴儿占46.5% 1岁以下的婴儿肺炎的病死率达28.6%，脑膜炎的病死率达17.2% 成人和儿童的常见血清型差别较大 成人常见的前6个血清群为：1，5，3，6，8，18 儿童常见的前6个血清群为： 5，6，19，2，4，23 肺炎球菌耐药已迅速发展为国际性问题 我国肺炎球菌对抗生素耐药呈升高趋势 肺炎球菌多重耐药增加 同时对3种或3种以上抗生素耐药的比例 1997年对北京244株儿童鼻咽拭子分离菌株的研究1 48.7%菌株同时对氯霉素、红霉素、四环素、和/或TMP/SMZ耐药 2000-2002年北京、上海、广州研究结果达88.7% 2 大纲 肺炎球菌疾病概况 肺炎球菌疫苗 肺炎球菌结合疫苗质量控制 肺炎球菌疫苗 目前已上市可用于预防肺炎球菌性疾病的疫苗有两种； 二十三价肺炎球菌多糖疫苗（PPV23），PPV23为多糖疫苗，不能诱发T细胞依赖的免疫反应，在2岁以内的幼儿不能诱发有效的免疫应答，因此主要用于65岁以上的老年人和2岁以上的高危人群。 七价肺炎球菌结合疫苗（PCV7）。PCV7是目前唯一的肺炎球菌结合疫苗，由七种常见致病血清型（4，6B，9V，14，18C，19F，23F）荚膜多糖分别与白喉类毒素载体蛋白CRM197结合构成。肺炎球菌荚膜多糖与载体蛋白结合后能够诱发T细胞依赖的免疫反应，因此可以在2岁以内的幼儿产生有效的免疫应答，并且产生免疫记忆。这已经在PCV7的免疫原性研究中得到证实。 肺炎球菌疫苗 在美国进行的随机、双盲、对照研究中，共入选37830名健康儿童，结果显示对疫苗血清型IPD的有效性为97.4%[[i]]。 在美国纳入国家计划免疫后，至2003年，人群监测数据显示疫苗血清型IPD的发病率在5岁以下儿童中下降了94%[[ii]]。并且由于接种疫苗切断了肺炎球菌由儿童向成人的传播，使得50岁以上的成人疫苗血清型IPD的发病率下降了55%[[iii]]，产生了群体免疫效果。 在加拿大、澳大利亚和西班牙等国家的人群监测结果也显示出类似的有效性。 肺炎球菌疫苗 PCV7对儿童肺炎和中耳炎的有效性也得到证实。临床研究显示，PCV7使1岁以内全部新发临床和放射确诊的肺炎下降32%[[i]]，疫苗血清型急性中耳炎下降57%[[ii]]。而在美国纳入计划免疫后，至2004年，使全部2岁以内因肺炎住院的病例减少39%[[iii]]；至2003年，使2岁以内儿童中耳炎就诊率下降20%[[iv]]。 PCV7还表现出控制肺炎球菌抗生素耐药的作用。美国人群监测数据显示，全部肺炎球菌青霉素耐药率从2000年的17.6%下降到2005年的9.9%[[i]]。 PCV-7 疫苗已在世界各地进行过不同试验，结果证明具有良好的安全性和耐受性.2006 年 WHO 的疫苗安全全球顾问委员会评估了 PCV-7 疫苗的安全性[[i]   大纲 肺炎球菌疾病概况 肺炎球菌疫苗 肺炎球菌结合疫苗质量控制 肺炎球菌结合疫苗质量控制 种子批系统 用于制备多糖的生产菌株应该符合国家法规的规定，建立原始种子批、主种子批和工作种子批库。 每一菌株均应具有产生特定荚膜多糖的能力。应保存历史记录，包括获得来源和进行的所有鉴别实验。 肺炎球菌的培养物有以下特性：在显微镜下应该能够观察到培养物复染有典型的肺炎球菌特征，菌株在37?C培养生长良好，而且应该有?溶血性光滑型菌落；胆汁溶解度试验发现应该被溶解;而且对奥普托欣很敏感；荚膜膨胀反应阳性。可使用核磁共振波谱法（1H或13C）来对提纯后的多糖进行鉴定。 肺炎球菌生产用菌株 肺炎球菌荚膜多糖的生产是基于工作种子批（working seed lot）。工作种子批要和原始、主种子批具有相同的特征。 用于种子生产的培养基使用了来自动物的材料，则这些材料应该符合《与生物医药品有关