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第二十五章 解毒药;第二十五章 解毒药;第二十五章 解毒药;第一节 有机磷酸酯类中毒及其解救;概 述;一、毒 理 有机磷酸酯类（有机磷农药）可经胃肠道、呼吸道、皮肤及黏膜而吸收。 有机磷农药与胆碱酯酶迅速结合，形成磷酰化胆碱酯酶，抑制了胆碱酯酶的活性，使其失去水解乙酰胆碱的能力，导致乙酰胆碱在体内大量蓄积，引起胆碱能神经过度兴奋，而发生中毒。 ;中毒症状 轻度中毒时主要表现为M胆碱样症状，动物出现流涎、呕吐 (猪)、腹痛、腹泻、出汗、瞳孔缩小、心率减慢、呼吸困难、发绀等。 中度中毒时同时表现N胆碱样症状，出现肌肉震颤、抽搐以及心率加快等。 严重中毒时还会出现中枢神经先兴奋后抑制的症状，动物出现躁动不安，共济失调、惊频等，最后转入昏迷、血压下降、呼吸中枢麻痹而死亡。 ;二、解毒机理 拮抗药和胆碱酯酶复活剂是有机磷农药中毒的有效解毒方法。 1、生理拮抗药——指阿托品类具有抗胆碱作用的药物。因为阿托品类能对抗乙酰胆碱的作用，竞争性与乙酰胆碱的M受体结合，使乙酰胆碱不能与受体结合而失去作用。而阿托品与受体结合后又不能引起受体的兴奋，而解除其中毒症状。 但只能迅速解除M胆碱样症状与部分中枢神经系统症状，对N胆碱样症状无效，也不能使受抑制的胆碱酯酶复活。 体内阿托品有效含量消减后，释放出的受体又会与乙酰胆碱结合，再次出现加重的中毒症状，所以，应及早、足量、反复注射阿托品，对中度、重度的中毒必须与胆碱酯酶复活剂并用。 ; 2、胆碱酯酶复活剂—— 这类药物可恢复胆碱酯酶的活性，是有机磷农药中毒的特效解毒药。包括： 碘解磷定、氯磷定、双复磷、双解磷等。 均属肟类化合物。其所含肟基可与机体内游离的有机磷酸酯以及已与胆碱酯酶结合的有机磷酸酯的磷酰基结合，替换并释放出胆碱酯酶，使胆碱酯酶复活而发挥解毒作用。 ;解毒过程可用下式表示: 磷酰化胆碱酯酶 十 碘解磷定—— 磷酰化碘解磷定 十 胆碱酯酶 (酶复活)。 有机磷酸酯 (游??的) 十 碘解磷定—— 磷酰化碘解磷定 十 卤化氢。 中毒时间较长的动物，因磷酰化胆碱酯酶 老化后，也难以使胆碱酯酶复活，故应尽早给药。 ;1、碘解磷定 解磷定、派姆、;[药动学] 静脉注射后，血中很快达到有效浓度。因而在静注数分钟后被抑制的血胆碱酯酶活性即开始恢复，临床中毒症状也有所缓解，血中胆碱酯酶水平与临床中毒症状基本相符。 静注后在肝、肾、脾、心等器官含量较高，肺、骨骼肌和血中次之。脂溶性差，不易透过血脑屏障，但临床应用大剂量时，对中枢症状有一定缓解作用，有认为碘磷定在大剂量时也能通过血脑屏障进入中枢神经系统。 在肝脏迅速代谢，由肾脏排出，在体内无蓄积作用。维生素B1能延长半衰期。 ;[作用与应用] 肟类化合物，其季胺基团可趋向与有机磷结合的、已失去活性的磷酰化胆碱酯酶的阳离子部位，并以其亲核基团直接与胆碱酯酶的磷酰化基团结合，然后共同脱离胆碱酯酶 ，使得胆碱酯酶恢复原来状态，重新呈现活性。 对酶的复活作用，在神经肌肉接头处最为显著，可迅速制止有机磷中毒所致的肌束颤动。 凡被有机磷抑制超过36h已“老化”酶的活性，则难以使之恢复。所以应用胆碱酯酶复活剂治疗有机磷中毒时，早期用药效果较好，而治疗慢性有机磷中毒，则无效。 ; 对有机磷引起的M样症状的作用明显，而对N样症状的作用较弱；对中枢神经症状的作用不明显。 碘解磷定可用于解救多种有机磷中毒，但对有机磷的解毒作用有一定选择性。 对内吸磷 (1059)、对硫磷 (1605)、特普、乙硫磷中毒的疗效较好； 而对马拉硫磷、敌敌畏、敌百虫、乐果、甲氟磷、丙胺氟磷、八甲磷等中毒的疗效较差; 对于氨基甲酸酯类杀虫剂中毒则无效。 ;[注意] 应用时间至少维持48～72h，以防延迟吸收的有机磷引起中毒程度加重，甚至致死。 用药过程随时测定血中胆碱酯酶水平，作为用药监护指标。 在碱性溶液中易分解，禁与