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第四节 经皮给药系统 张娜 第一节 概 述 一、经皮给药技术和经皮给药制剂 经皮给药技术（transdermal drug delivery technology，TDDT）是指经皮肤敷贴方式给药，应用药剂学、物理学或化学方法及手段，促进药物穿过皮肤，由毛细血管吸收进入体循环并达到有效血药浓度，实现疾病治疗或预防的给药技术。 应用经皮给药技术制成的给药系统称为经皮给药系统（transdermal drug delivery systems，TDDS）或经皮治疗系统（ trandermal therapeutic systems，TTS）。 经皮给药系统一般指透皮贴剂（dermal patch），同样经皮肤给药而仅在皮肤或皮下局部组织发挥作用的外用制剂，如软膏剂、硬膏剂、涂剂和气雾剂等，由于在处方设计、生产工艺和质量控制等方面与TDDT有较大的区别，不在本章论述范围之内。 1．优点 （1）避免了口服给药可能发生的肝脏首过效应和胃肠道降解失活，提高了治疗效果。例如，硝酸甘油口服给药，90%被肝脏破坏。舌下给药，维持时间很短。而硝酸甘油TDDS可维持24h有效浓度。 （2）延长作用时间，减少用药次数。大多数TDDS只需1星期用药1次，如东莨菪碱、雌二醇、可乐定等。而一般口服缓释、控释制剂维持有效作用时间不会超过24h。 对蛋白质等大分子药物的透皮增强作用 采用透皮方式给予治疗用蛋白质不仅给药方便，避免因注射等造成的疼痛，更重要的是可以长期维持稳定有效血药浓度。 相对于口服给药方式，可避免胃肠道生物酶降解。 已报道的有胰岛素、干扰素（分子量17 000Da） 、红细胞生成素（分子量48 000Da）、猪血清白蛋白、促性腺激素类似物、肝素等。 2．缺点 （1）皮肤是限制体外物质吸收进入体内的生理屏障，大多数药物透过该屏障的速度都很小。 一般给药后几h才能起效，且多数药物不能达到有效治疗浓度。有人认为，每日剂量超过5mg的药物就已经不容易制备成理想的TDDS。 虽然可以通过扩大给药面积来增加透皮程度，但这种方法显然增加了皮肤刺激性反应发生的可能性，病人多不乐意接受。 一些本身对皮肤有刺激性和过敏性的药物不宜设计成TDDS。 （2）TDDS是一类吸收不完全的制剂，即在规定用药时间内仅有部分药量由系统释放和吸收。而剩余药物随TDDS系统的被撕离而丢弃。 基质型经皮给药控释系统是一种新发展起来的控缓释系统， 药物分散在基质并通过基质扩散给药。要获得稳定的给药速率， 必须维持药库表面药物浓度恒定。但随着药物释放， 药库表面药物浓度不断减小， 从而给药速率降低。 为了达到恒定给药速率， 基质型经皮给药系统药物含量往往远大于实际给药量， 以保证药库浓度恒定。 例如，法国利博福尼公司的OESCLM 50 雌二醇经皮给药系统， 实际给药量不足制剂中药物总含量的5%。 再如，标示量为25mg每24h用药一次的硝酸甘油TDDS大约只有5mg被吸收，占给药总量20%，而80%浪费掉了。 经皮给药的发展 皮肤用药过去主要用于治疗皮肤局部疾病 1987年首创产品东莨菪碱透皮贴剂 透皮释药系统是现代给药系统研发的重要组成部分。美国医药界认为，在今后10年～15年内，有1/3的现用药将开发相应的透皮吸收制剂品种。 ? 透皮释药系统作用时间较长，因此适合一些需要维持血药浓度和用药方便性要求较高的疾病治疗，如糖尿病，哮喘，心血管疾病等，从国际上现在上市的药品看来，还包括精神疾病、疼痛、避孕药等。 国际上：东莨菪碱、硝酸甘油、雌二醇、芬太尼、烟碱、可乐定、睾酮、硝酸异山梨酯、左炔诺酮等。 我国：东莨菪碱、硝酸甘油、可乐定、雌二醇、芬太尼、尼古丁 各种经皮给药制剂 目前销售额最高的透皮释药药物为止痛药芬太尼，该药可谓透皮释药系统中的重磅炸弹。 2002年，芬太尼透皮贴片销售额为15.9亿美元，比上一年增长24%，显示了透皮制剂在市场上的强劲增长。 芬太尼长效贴片作用时间为72小时左右，避免了血药浓度形成峰顶和峰谷的波动，从而减少了不良反应的发生，改善了镇痛效果，对于肿瘤等患者的疼痛具有良好的治疗作用。 透皮释药系统药物在一些传统剂型占主导地位的领域，也受到了广泛的欢迎。 7天避孕经皮释药贴片产品OrthoEvra的畅销是一个有力的证明。2002年该产品成为同类市场上第二大畅销药物，满足了消费者的需求。而在此前，该类药物基本上被每天口服的药品所垄断。 药物经皮吸收的过程 药物经皮吸收途径 药物经皮吸收是指药物从经皮吸收制剂中释放出来，穿过皮肤进入血液循环的过程。 药物渗透通过皮肤吸收进入体循环的途径有两条 药物通过皮肤吸收途径 表皮途径即透过角质层和表皮进入真皮被毛细血管吸收进入体循环， 这是药物经皮吸