4--干细胞增殖分化调控.ppt

干细胞发育过程中增殖分化调控 干细胞的调控 干细胞的调控是指在适当的条件下，对干细胞的增殖和分化进行调控，使之向指定的方向发展。 内源性调控 外源性调控 内源性和外源性等多种因子组成的复杂网络共同作用,决定了干细胞的命运。 干细胞的发育之路 未分化的干细胞要经历一个分化为机体各种组织结构和细胞类型的历程。 研究的目的是竭力想弄明白干细胞在内外环境因素的调节下如何沿着这个通路前进,变成特殊的组织类型的。 (一) 内源性调控 干细胞自身有许多调控因子可对外界信号发生反应从而调节其增殖和分化 细胞内蛋白： 如细胞周期中的蛋白、激酶等调控细胞的增殖、分化。 2.转录因子 在胚胎干细胞中转录因子 Sox2 、 Oct4和Nanog,也许还有其它尚未发现的蛋白因子,组成一个“委员会”,直接指挥着胚胎的早期生长发育 OCT4、SOX2 和NANOG这三个转录因子对ES 细胞基因转录具有关键性的调控作用，维持胚胎干细胞的多能性。 外源性调控 干细胞的分化可受到其周围组织及细胞外基质等外源性因素的影响, 特别是干细胞壁龛，即存在于器官或组织中的可以维持干细胞的自我更新及避免分化的微环境，包括壁龛细胞、细胞外基质和来源于壁龛细胞的可溶性因子. 干细胞特征的维持与干细胞所处的壁龛微环境有密切关系。干细胞壁龛可通过与干细胞之间的直接和(或)间接作用，发挥多重生物学功效. 1　锚定干细胞并调控其处于G0 期 干细胞寄居在组织或器官特定的壁龛中，这与干细胞和壁龛成分之间表达的黏附分子有关。 钙粘蛋白(cadherin):骨髓造血微环境中，HSCs能定居于以成骨细胞为主的壁龛中就与N-cadherin有关 整合素(integrin)介导的细胞黏附是普遍存在的壁龛锚定干细胞的机制:干细胞表面的整合素可以介导干细胞与ECM 之间的黏附，从而使干细胞定居于壁龛中.参与信号转导。 干细胞的“归巢”: HSCs在细胞因子的趋化作用下最终进入宿主骨髓的HSCs 壁龛中 干细胞壁龛还为干细胞提供了一个控制 增殖、抑制分化的微环境. 2　维持干细胞的自我更新和分化间的平衡 干细胞功能是双重的，既要维持干细胞的自我更新，同时也存在细胞的分化。 3　调控干细胞命运 干细胞壁龛为干细胞提供一个保护性微环境，不受外部诱导分化因素的影响而维持干细胞未分化状态。 壁龛成分——壁龛细胞、细胞外基质和来源于壁龛细胞的可溶性因子可以通过与干细胞发生直接或间接的作用，从而调控干细胞。 壁龛信号的变化可引起干细胞命运的改变。 （1）通过分泌因子,控制干细胞增殖或分化 （2）膜蛋白介导的干细胞调控作用　 有些信号是通过细胞-细胞的直接接触起作用的。 三、ES 细胞保持增殖, 不分化的信号通路 ①白血病抑制因子( LIF) /STAT3 途径; ②骨形成蛋白(BMP) 途径; ③ Wnt 途径 1. LIF /STAT3 途径 LIF属于IL-6 家族的细胞因子, 在体外,白血病抑制因子(L IF)可通过激活STAT3信号转导来维持小鼠ES细胞的未分化状态。 LIF 的受体包括LIF 特定的受体亚单位LIFRβ和IL-6 细胞因子家族共有的信号转导子gp130。 LIF 和LIFR- gp130 信号复合物结合后至少激活了三条胞内下游途径: (1) Jak-STAT 途径; (2) Erk-MAPK 途径； (3) c-yes 途径。 (1) 通过与受体结合激活JAK-STAT信号通路参与维持干细胞的未分化状态和自我更新. LIF+受体结合——二聚化，通过JAK激酶介导STST-3发生酪氨酸磷酸化。 JAK-STAT信号途径 (2) Erk-MAPK 途径 在接头分子SHP2和Gab1参与下激活Ras-Erk丝裂原活化蛋白激酶级联反应。 人胚胎干细胞(hESCs)全能性的维持不依赖于LIF-STAT3 信号通路 BMP 信号通路在mESCs 和hESCs 的作用也截然不同：BMP 不能维持hESCs 的全能性，BMP 信号会使人ESCs 的Nanog 与Oct3/4 的表达降低, 向滋养外胚层和原始内胚层的分化。 这些结果提示可能存在不同的分子机制调控了mESCs 和hESCs 的全能性。 2. BMPs/Smads 骨形态发生蛋白(bone morphogenetic proteins,BMPs)是TGFb 超家族成员中最大的一族，通过作用于跨膜丝/苏氨酸激酶受体形成Ⅰ和Ⅱ型受体的异源聚合体，进一步将信号传递到Sm