心脏毒性-乳腺癌用药的担忧-中国医学科学院肿瘤医院-徐兵河.pptVIP

心脏毒性 乳腺癌用药的担忧 脉络 重视心脏毒性的重要性 几种常用药物心脏毒性的特点 监测心脏毒性的指标和手段 CHF比肿瘤还要可怕 肿瘤长期存活者存在的问题 心脏原因引起的死亡率增高8.2倍 长期存活的患者发生心衰的风险性高15倍,心血管疾病发生风险高10倍 蒽环类药物 曲妥单抗 紫杉烷类 蒽环类药物 柔红霉素（DNR） 去甲氧柔红霉素（IDA） 盐酸阿霉素（ADM) 表阿霉素（EPI） 阿克拉霉素（ACM） 米托蒽醌（MIT） 吡喃阿霉素（THP） 脂质体阿霉素 脂质体柔红霉素 脂质体去甲氧柔红霉素 蒽环类药物的作用机制 嵌入DNA碱基对之间，干扰转录 抑制DNA多聚酶Ⅰ 抑制拓扑异构酶Ⅱ ——抑制DNA和RNA合成 产生氧自由基 ———与心脏毒性相关 蒽环类药物心脏毒性特点 特点1：要重视晚期心脏毒性 给予蒽环早期即产生心脏毒性 蒽环类药物治疗后前几年中超过50%患者发生左心室结构和功能亚临床变异,如后负荷增加或收缩能力下降. 大多数患者在蒽环类给药后很快发生了心脏损害,而且随着时间的延长损害越明显。 心脏毒性不是累积到一定剂量才会出现 低剂量蒽环药物也可引起长期心脏风险，原因是不同人对蒽环类药物的易感性不同.因此实际上并没有一个绝对的安全剂量 病人对蒽环类毒性的易感性不同可能与代谢蒽环类药物有关的基因在患者中是不同的有关（有的患者即使不给予任何心脏保护剂ADM达到1000mg/m2也没有症状，而有的患者EPI仅仅40mg/m2就出现了明显的心衰） 晚期心脏毒性也与第一针蒽环有关 随访时间越久发现的晚期心脏毒性越强 患者对蒽环药物第一针的反应决定其晚期心脏毒性的大小。 累积性的应激或损伤可以解释蒽环类药物诱导出现的晚期心脏毒性. 关注心脏毒性，不要忽视儿童群体 儿童患者更应关注晚期心脏毒性（存活周期长，心脏容易受损） 高风险人群预防心脏毒性更有必要 年 龄： 14y, 70y 恶性肿瘤浸润心包 胸部放射线照射 合并应用其它心脏毒性药物如曲妥单抗和PTX,TXT等 非-美州后裔,女性和21三体. 其它还包括高血压,缺血,心肌及心瓣膜病,药物高敏性以及与糖尿病,肥胖,肾功能衰竭,肺疾病,内分泌疾病和电介质﹑代谢紊乱,败血症,感染及妊娠共同发病的. 蒽环类药物心脏毒性发生机制 心脏具有易感性 需要高能量维持 高线粒体密度-自由基产生的地方 高心磷脂浓度—自由基容易与之结合 缺乏抗氧化酶 如SOD酶和谷胱甘肽酶等 自由基是心脏损伤的罪魁祸首 紫杉醇 多西紫杉醇 心律失常 无症状心动过缓，心脏骤停，心房和心室过速 心肌缺血 心肌梗死 多西他赛心脏毒性特点 传导障碍 心血管塌陷 心绞痛 紫杉类与蒽环类合用增加了心脏毒性 紫杉醇改变了蒽环药物的代谢动力学,因此增加了蒽环的心脏毒性 合并蒽环药物的时候蒽环药物安全累积剂量要降低 ADM不能超过360mg/m2,且需要先给与ADM EPI不能超过990mg/m2 多西他赛合并蒽环类药物 多西他赛并没有改变蒽环药物的药代动力学特征， 没有明显的证据证明多西他赛增加蒽环类药物相关性的心肌病的发生 曲妥单抗的心脏毒性 曲妥单抗的药理和作用机制 重组的DNA源性的选择性绑定在HER2蛋白的细胞外部分的人类单克隆抗体 通过抑制HER2蛋白而阻断了与肿瘤细胞增殖相关的信号传导通路 曲妥单抗的心毒作用机制 免疫介导的心肌细胞的毁坏 药物相关的非心脏副作用的间接作用 ※HER2信号的缺乏 1:交联HER2-HER3,激活内部酪氨酸激酶导致受体的内吞噬作用，从而阻止了心脏的发育信号 2:激活了线粒体凋亡途径以及caspase途径，从而导致心肌细胞的凋亡 HER2基因对心脏的正作用 HER2对心室肌和心瓣膜的生长是必需的 敲除HER2基因的心肌细胞会发展成严重的扩张型心肌病 危险因素 年龄 合并应用蒽环药物的治疗 而高血压和接受过放疗却不是危险因素 对于发生CHF的患者经过合适的治疗后并不需要停药 70-80%的心脏毒性是有症状的 与蒽环药物不同，曲妥不能引起心肌病的发生 曲妥单抗与蒽环合用增加心脏毒性 HER2敲除的小鼠更容易受到ADM诱导而发生心衰 ADM可以诱导心肌纤维的重排,而这种重排可以由于给予曲妥单抗而增高。 多重合用心脏毒性更大 蒽环+曲妥=8% Cyc+曲妥=8% 蒽环+紫杉醇+曲妥=13% 蒽环+Cyc+曲妥=27% 合用后也提高了治疗效果 转移乳腺癌单纯化疗的存活期为20.3个月，合并应用曲妥后提高到25.1个月 有效率从32%提高