附录-药物生物信息学.pptVIP

基于结构预测构象抗原表位实际预测一个具有明确功能的结构域，其利用小样本集已知抗原与单抗复合物的晶体结构数据建立识别方法，预测的准确性可大于70％，有对应的免费服务器可用。 B-淋巴细胞的构象抗原表位识别方法还不成熟，预测的结果需要仔细的实验验证过程，这也是当前生物信息学研究的热点领域之一。 二、蛋白质的免疫原性预测B-淋巴细胞的连续抗原表位 据抗原肽处理和识别对象的差异，T细胞的抗原表位分成细胞毒性T细胞 (cytotoxic T lymphocyte, CTL ) 抗原表位和辅助性T细胞抗原表位。CTL抗原表位和MHC I形成复合物。 预测此类抗原表位主要有两类策略，第一类基于抗原表位肽与MHC I结合特性，第二类基于抗原表位肽被加工处理的过程进行预测。 二、蛋白质的免疫原性预测B-淋巴细胞的连续抗原表位 人MHC I和b-2巨球蛋白、HIV 包膜糖蛋白120的可变肽段的复合物 (3E6H.pdb) 二、蛋白质的免疫原性预测B-淋巴细胞的连续抗原表位 与MHC II结合的T-淋巴细胞抗原表位主要是胞外的蛋白被吞噬形成吞噬小泡后进入溶酶体被部分水解所得肽段。MHC II与MHC I有类似的结构域结合抗原表位肽，但是来自两条链，且可结合的抗原表位肽段长度比MHC I可结合肽段多两个氨基酸。 MHC II结合肽段序列规律性低，基于结合肽基序预测成功率低，主要是联用序列和结构特征预测。 二、蛋白质的免疫原性预测B-淋巴细胞的连续抗原表位 人MHC II 、感冒病毒血凝素表位肽和葡萄球菌内毒素C3变异体3B2的复合物(1PYW.pdb) 二、蛋白质的免疫原性预测B-淋巴细胞的连续抗原表位 三、蛋白质和多肽的血浆循环稳定性 蛋白质和多肽类药物的血浆循环半衰期主要取决于肾脏滤除、免疫清除、热稳定性和蛋白酶降解；药用蛋白质的热稳定性是其自身的特性。 对血浆中循环蛋白质进行降解的蛋白酶和肽酶种类很多，大部分水解酶的底物识别特征已明确，且这些蛋白质水解酶主要识别连续的肽序列。预测这些蛋白酶对药物蛋白质半衰期的影响主要考虑目标蛋白序列特征、可水解序列的空间可及性等。 四、蛋白质化学修饰、分子改造 对药用蛋白采用亲水聚合物进行修饰，也是改善其成药性的重要手段。但通常药用蛋白进行修饰后药理活性下降，故优化这些修饰位点以保障药理作用而改善其他成药性特征是重要环节。 优化蛋白质二级结构中暴露于表面的连接结构、静电网络，减弱不利于稳定的相互作用而强化有利的相互作用，都有望提高蛋白的稳定性。 五、蛋白质分子改造常用工具 β-转角序列预测 BetaTurns http://www.imtech.res.in/raghava/betaturns/ 分子表面分析 CASTp . 提高稳定性 POPMUSIC2.0 http://babylone.ulb.ac.be/popmusic/ CUPSAT http://cupsat.uni-koeln.de. I-Mutant2.0 http://gpcr.biocomp.unibo.it/cgi/predictors/I-Mutant2.0/I-Mutant2.0.cgi 蛋白质间接触面分析及亲和力优化 RosettaDesign /index.html InterProSurf /prosurf.html iMolTalk 第六节 利用基因组关联分析药物的有效性和安全性 药物和人体成分的相互作用，是决定药物有效性和安全性的主要因素。对于作用于病原微生物的药物而言，还涉及到病原微生物自身成分特点的影响。 Section 6 Prediction of Drug Efficacy and Safety Associated with Genome 一、影响药效与药物安全的分子机制概述 一、影响药效与药物安全的分子机制概述 人体靶蛋白的精细结构特征影响其同配体的作用，这些精细结构可反映在其对应基因组信息中。 病原微生物的特殊蛋白等作为靶点，这些靶点的精细结构特征会影响药物同其作用，并可从病原微生物的基因组中发掘这些信息。 ADMET途径的非靶点蛋白的精细结构也是影响因素，并能从人体基因组中发掘这些信息。 二、药物有效性与安全性的生物标记 决定药物有效性的主要因素是靶点自身的结构、控制药物的局部有效浓度的ADMET相关成分。 对于病原微生物而言，其靶点基因结构也肯定是药物有效性