12章 肿瘤遗传学.ppt

Factors influencing development of cancer Lynch癌家族综合征遗传性非息肉性大肠癌 特点：1.肿瘤发生率高； 2.某种肿瘤（腺癌、肉瘤）发病率高； 3.肿瘤有多发性（部位）； 4.发病年龄早； 5.符合常染色体显性遗传特点。 癌基因的发现 1910年Rous 发现鸡肉瘤病毒(RSV---RNA反转录病毒）。 1970年，Martin等通过分析野生型RSV和缺失转化能力的变异株病毒基因的差别，发现细胞的恶性转化与RSV基因组中的一个特定基因Src相关，命名为V-Src。 1976年Bishop证明正常细胞中存在与v-oncogene同源序列——细胞癌基因c-oncogeng或原癌基因。 1982年Weinberg等从人膀胱癌细胞中分离出了细胞癌基因H-ras基因。是第一个 C-onc 。 现已发现100多种的oncs。 原癌基因（proto-oncogene） 正常细胞内存在的、 参与细胞生长分化并具有使细胞癌变潜能的基因 癌基因（oncogene） 使细胞发生癌变、引起细胞无限增殖和恶性转化的基因。 在肿瘤细胞中原癌基因往往被激活，处于活跃表达的状态 肿瘤单克隆起源证据 体细胞突变和克隆选择模式判定，肿瘤在组成上是单克隆。在女性X连锁基因分析提供了首要证据。 如:胚胎发育早期，X染色体随机失活，女性就细 胞的组成上具有两种不同的X染色体的嵌合体。 46，XAXa 肾母细胞瘤（ Wilms瘤，WT) Myc基因扩增形成均染区 （3）染色体易位和重排： A. 使原癌基因与强启动子或增强子相连，导致激活。例如， Burkitt淋巴瘤，t(8;14)，8号染色体的c-myc易位到14号染色体的免疫球蛋白重链基因附近，在H链基因的强启动子控制下，转录活性明显增高，最终导致细胞恶变。 B. 使癌基因形成融合蛋白，产生异常的活性。 例如，CML：t(9;22)→融合基因bcr-abl，编码蛋白有很强的酪氨酸蛋白激酶活性，促成细胞恶性转化 见于一些白血病和实体瘤的特异性细胞遗传学改变 疾 病 常见的染色体异常 已知的相关基因 白血病 慢性骨髓性白血病(CML) t(9;22)(q34;q11) BCR1-ABL：激活癌基因 急性骨髓性白血病(AML) t(8;21)(q22;q22) AML-1-ETO：影响转录活性 急性前髓细胞性白血病(APL) t(15;17)(q22;q11-12) PML-RARA：影响转录活性 急性非淋巴细胞性白血病(ANLL) +8,-7,-5,del(5q),del(20q) 免疫基因重排等 A 疾 病 常见的染色体异常 已知的相关基因 实体瘤 Burkitt淋巴瘤 t(8;14)(q24;q32) lg H-MYC：激活癌基因 脑膜瘤 22单体 附加抑癌基因NF2等 Ewing肉瘤 t(11;22)(q24;q12) EWS-FLI1：影响转录活性 视网膜母细胞瘤 del(13)(q14) Rb：丢失抑癌基因 Wilms瘤 del(11)(p13) WT1：丢失抑癌基因 肺癌(小细胞癌、腺癌和鳞癌) del(3)(p14;q23)或1p-,6q- RARA：丢失抑癌基因 胃癌 +8,+9或1p-,7q- 见于一些白血病和实体瘤的特异性细胞遗传学改变 B 第3节 肿瘤抑制基因 肿瘤抑制基因的发现 部分重要的肿瘤抑制基因 二、肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene） 是人类正常细胞中所具有的一类基因，对细胞增殖分化有调节作用 1.抑癌基因的发现 1971 Harris ①小鼠恶性肿瘤细胞 正常小鼠细胞 不形成肿瘤 融合杂种细胞 杂种细胞染色体丢失 出现肿瘤特征 ②人宫颈癌Hela细胞株 正常成纤维细胞 融合杂种细胞 抑制癌的发生 正常基因组有抑制肿瘤形成的基因 肿瘤抑制基因： 正常细胞中存在的一类调节细胞生长增殖分化的基因，具有抑制肿瘤细胞增殖作用。 与原癌基因区别： 原癌基因是显性基因，一个等位基因突变即可显示致癌效应； 肿瘤抑制基因的突变，则是隐性的。一个肿瘤抑制等位基因发生突变，不会发生致癌效应。即只有当其一对基因拷贝失活、丧失功能后，形成隐性状态才失去抑制肿瘤发生的作用，故亦称隐性癌基因。 视网膜母细胞瘤的RB基因 视网膜母细胞瘤是由于患者体内的抑癌基因RB基因突变所致。两个RB等位基因同时发生突变才会发病。 杂合性丢失 （Loss of heterozygosity-LOH）： 肿瘤细胞染色体特定区域的杂合性等位