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第四节 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors and Antiotensin II Receptor Antagonists 主要学习内容 一、ACE 抑制剂 –卡托普利　 二、AngⅡ拮抗剂 –氯沙坦 血管紧张素转化酶抑制剂 根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE 抑制剂 –可以抑制AngⅡ的生成 –减少缓激肽的失活 –抗高血压药物 合理药物设计的范例 血管紧张素转化酶（ACE） 关键酶 –体内调节血压的肾素-血管紧张素系统 血管紧张素II 导致血压上升 –强烈的收缩外周小动脉的作用 –促进醛固酮的合成和分泌 ·重吸收Na+和水 ·增加了血容量 血管紧张素II 最强的升压活性物质 –升压效力比NA 强40～50倍 –0.1 ppm 仍有收缩血管作用 ACE即缓激肽酶 缓激肽扩张血管、利尿、降低血压 –ACE大量存在于血管内皮细胞的膜表面 –血液中内源性Ang I和缓激肽均可被其转化 ACE对血压的调节作用 卡托普利 巯甲丙脯酸 开博通 结构与命名 1-[(2S) -2-甲基（3-巯基-1-氧代丙基）]-L-脯氨酸 结构特点 二肽 两个手性碳(S，S) 发现—替普罗肽 1971年从巴西毒蛇的蛇毒 –分离纯化出九肽替普罗肽(Teprotide，SQ 20881 ) –谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯 –可抑制ACE –替普罗肽口服无效 羧肽酶抑制剂研究 1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果： –活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷， 合成双电荷酶抑制剂 琥珀酰脯氨酸 得琥珀酰脯氨酸 –对ACE有特异性抑制作用，但作用很弱 二肽结构 合成系列衍生物，研究构效关系 具有高抑制活性都是 –模拟C末端的二肽结构 D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了15-20倍 巯基的作用 推断 –该酶有Zn2+ –用对Zn2+亲和力更大的基团取代羧基 巯基烷酰基脯氨酸 –对ACE的抑制活性又增大1000倍 发现—卡托普利 D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（Captopril） –活性超过替普罗肽 Captopril与ACE的作用 药物的作用 第一个口服的ACE抑制剂 舒张外周血管 降低醛固酮分泌 –影响钠离子的重吸收 –降低血容量的作用 不良反应 皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿 与结构中的巯基有关 构效关系 ACE对血压的调节作用 二、血管紧张素II受体拮抗剂 直接作用于AngⅡ 氯沙坦 洛沙坦 Losartan 结构与命名 2-丁基-4-氯-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇 发现—沙拉新 开始寻找血管紧张素Ⅱ的受体拮抗剂 1970s初得到沙拉新（8肽） –对受体选择性差 –有部分激动作用 发现 70s发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物 在体外能拮抗血管紧张素Ⅱ的受体 –作用很弱 –有较好的选择性 发现—结构改造 找到可以口服，高活性的药物 Losartan 新药设计 先导化合物的发现 先导化合物的优化 Lead discovery Lead discovery is the process of identifying active new chemical entities, which by subsequent modification may be transformed into a clinically useful drug. Lead optimization Lead optimization is the synthetic modification of a biologically active compound, to fulfill all stereoelectronic, physicochemical, pharmacokinetic and toxicologic required for clinical usefulness. 作用 第一个上市的AngⅡ拮抗剂 –疗效与常用的ACE抑制剂相似 具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿作用 构效关系 评价 直接阻断AngⅡ分子与相应受体的结合达到抗高血压作用 –与ACE抑制剂减少血液的AngⅡ分子数量不同 主要学习内容 重点药物 –卡托普利 –氯沙坦 ACE抑制剂 AngⅡ拮抗剂 * *