平滑肌及胃部的靶细胞中至少有着种亚型的组胺受体.docVIP

组胺H1受体拮抗剂进展 组胺是最早发现的自体活性物质，广泛地存在于人体各组织内，其中以肥大细胞的颗粒、嗜碱性粒细胞为最，在人的心血管系统、 皮肤、平滑肌及胃部的靶细胞中至少有着3种亚型的组胺受体，即组胺H1、H2和H3受体，分别存在于皮肤血管和平滑肌、消化道分泌腺、神经组织中，组胺与受体结合后可产生强大的生物效应，其中组胺H1受体与Ⅰ型变态反应(过敏反应)的关系较为密切。组胺H1受体拮抗剂以其对细胞上组胺受体位点的可逆性竞争作用而阻止组胺作用于靶细胞，通过阻滞和拮抗H1受体而发挥抗过敏作用，以达到防止一系列生理反应的发生。??? 1 组胺H1受体拮抗剂的进展??? 近年来，鉴于变态反应性疾病日趋增加，人们对进一步开发新的抗变态反应药物寄予厚望。自1933年发现了2-[N-哌啶甲基]-1，4-苯骈二氧六环具有抗组胺活性后，据此进一步研究了氨基醚类化合物的抗组胺活性。1943年报道苯海拉明具有较好的抗组胺活性，多年来曾是临床最常用的抗组胺药物之一，但因有嗜睡和镇静等副作用，使它的应用受到限制。??? 1937年在氨基醚类抗组胺药的基础上将氨基醚类的氧换为氮原子，即成为乙二胺类抗组胺药，其抗组胺活性较好。1942年发现了本类药物的第一种抗组胺药安替根，1944年以安替根为模型改造得到新安替根及曲吡那敏。乙二胺类药物的发现为开发研制新的抗组胺药开辟了新的途径。曲吡那敏具有一般抗组胺药没有的治疗哮喘的特点，并且抗组胺活性比苯海拉明强而持久，而新安替根的中枢抑制作用微弱是其特点，并且可以预防呕吐、恶心。如在乙二胺的两个氮原子同在一个环上，则构成哌嗪类H1受体拮抗剂。现今临床应用的如氯苯丁嗪和美克洛嗪，其特点是长效，其中氯苯丁嗪镇吐作用显著持久，有安定作用，可用于妊娠呕吐或晕动病。本类药物更具代表性的药物为西替利嗪(仙特敏)，其特点是有效和完全地阻滞外周H1受体，不会出现嗜睡及困倦，不增加体重，可明显地降低哮喘病者对组胺所引起的气管过敏反应。乙二胺分子中两个芳环的邻位经硫原子联结，即构成吩噻嗪类H1受体拮抗剂。双氧异丙嗪具有良好的抗组胺作用及抗炎作用，不良反应少。美喹他嗪的特点是可以抑制多种介质，如组胺、乙酰胆碱、5-羟色胺、缓激肽等，因而具有多方面的药理作用。 ??? 1948年～1952年间，先后合成了许多丙胺类的抗过敏药。现今临床应用的抗感明、抗敏胺、二甲茚啶、左卡巴司丁等。抗感明抗组胺作用不及异丙嗪，其特点是可以用于感冒。二甲茚啶抗组胺作用比氯苯那敏(扑尔敏)强，止痒效果好，但作用短暂，二甲茚啶可用于治疗支气管哮喘。抗敏胺是丙胺处于环上，其特点是选择性抗组胺药，无中枢镇静作用。左卡巴司丁也是丙胺处于环上，均为选择性H1受体拮抗剂，作用强而持久，不良反应少见。其中氯马斯汀可用于支气管哮喘。??? 自20世纪80年代起，陆续上市了第2代抗组胺药，其中特非那丁和阿司咪唑亦为丙胺处于环上的药物。特非那丁是第1个临床应用的非镇静型的抗组胺药，特异地作用于外周H1受体，不通过血脑屏障，长效。阿司咪唑是在药理学剂量下，能提供完全的外周H1受体结合率，本品对中枢神经系统抑制及酒精无强化作用，也没有抗胆碱作用。 表1 第2代H1受体拮抗剂的进展概况[1]??? Tab1. The general situation of the Histamin receptor 1 antagonist 类 型 药品名称 商品名称 上市公司 上市年代(首次上市国家) 其他类 阿司咪唑阿司咪唑Astemizole 息斯敏、安敏、Hismanal 比利时Janssen公司 1985年5月(英国) 哌啶类 特非那定Terfenadine 司立泰、敏迪Seldane、Teldane 美国Merrell Dow公司 1981年9月(英国、法国) 哌嗪类 西替利嗪 Cetirizine 仙特敏、赛特赞、Zyrtec 比利时UCB公司 1987年6月(比利时) 其他类 左卡巴斯汀 Levocabastine 立复汀、Livostin 美国Janseen公司 1991年8月(丹麦) 三环类 氯雷他定 Loratadine 克敏能、开瑞坦、Clarityne 美国Schering-Plough公司 1988年8月(美国) 氨烷醚类 氯马斯汀 Clemastine 克立马丁、Meclastin - - 吡洛胺类 阿伐斯汀Acrivastine 新敏乐、新敏灵、Semprex 英国Glaxo-Wellcome公司 1988年8月(英国) 吩噻嗪类 氮卓斯汀 Azelastine Azeptin 日本Eisai phama(卫材)制药株式会社 1986年4月(德国、日本) 其他类 依巴斯汀 Ebastine Kestine 法国Rhone-Poulenc R