JAK-STAT信号通路概要.ppt

JAK-STAT信号通路 JAK-STAT信号通路中的组分 JAK-STAT信号转导途径 JAK-STAT信号通路与疾病 JAK-STAT信号通路和药物靶点 1. JAK-STAT信号通路中的组分 JAK-STAT信号通路是近年发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。 此信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。 1.1酪氨酸激酶相关受体（tyrosine kinase associated receptor） 许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号，这包括白介素2 7（IL-2 7）、生长激素（GH）、表皮生长因子(EGF)、血小板衍生因子(PDGF)以及干扰素(IFN)等等。这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。 这些受体从属于细胞因子受体超家族，该家族可以分为两类：Ⅰ型 胞外部分含有4个保守的半胱氨酸和一个位于C 端的WSXWS单元。 Ⅱ型 胞外部分N端、C端各有数对半胱氨酸。 这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点，受体与配体结合后，通过与之结合的JAK的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的传递。 细胞因子受体的结构和功能研究结果表明受体之间无明显的同源性，只在胞浆近膜区有一段同源区，该区域是其与JAK激酶结合的功能区段。这段同源区通常包括两个在各种细胞因子受体中都高度保守的结构，其中一个是富含脯氨酸的“box1”,另一个是在受体靠近细胞膜处的“box2”,它们是决定细胞因子受体与JAK激酶之间相互偶联的最重要结构。 受体的二聚化可以是同源的也可以是异源的。在发生同源受体二聚化时，只有JAK2被激活；相反，由不同亚基组成的异源受体二聚化，却可以激活多种JAK。一旦被激活，JAK便磷酸化受体的亚基以及其他底物。 1.2 酪氨酸激酶JAK(Janus kinase） 很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，他们统称为酪氨酸激酶受体（receptor tyrosine kinase, RTK），而JAK却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶，只有催化结构域而没有SH2。JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。 JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2,它们在结构上有7个同源结构域（JAK homology domain, JH），其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域 。 1.3转录因子STAT (signal transducer and activator of transcription) 哺乳动物的Stat1 6分子分别含734 851个氨基酸不等，他们在结构上都有共同的特征，即所有的STAT蛋白分子都是由7个不同的功能结构域所组成： 注意： 一种JAK激酶可以参与多种细胞因子的信号转导过程，一种细胞因子的信号通路也可以激活多个JAK激酶，但细胞因子对激活的STAT分子却具有一定的选择性。例如IL-4激活STAT6，而IL-12却特异性激活STAT4. 3、JAK-STAT信号通路与疾病 到目前为止，只在人类肿瘤中发现了STAT信号的异常活化，还没有发现人类的其他疾病和STAT有直接联系。但是通过对基因敲除小鼠表型的研究，可以判断出STAT在某些疾病的发生过程中可能存在关键的调控作用。 STAT与肿瘤 STAT参与调控细胞的生长、分化和凋亡。在正常生理状态下，STAT的激活是短暂而且受严格调控的，然而在许多人类的肿瘤中都发现STAT分子的持续激活。几乎在所有的头颈部肿瘤中都发现，Stat3异常的活化。在检查的多种骨髓瘤中，Stat3也持续处于激活状态。到目前为止，尚未发现Stat3基因水平上的突变，而一般都是信号分子的调节失控或者负调控分子的突变或缺失造成其功能的失调。 STAT与心血管疾病 JAK-STAT信号通路介导心肌细胞的生长、存活和凋亡，并参与血管生成的调节，在心脏疾病的发生机制中发挥重要作用。如压力负荷导致的心肌肥大、心力衰竭、缺血预处理诱导的心肌保护，以及缺血一再灌注引起的心功能障碍，都与这一信号通路密切相关。近年来的研究显示，JAK-STAT信号通路在缺血预处理诱发的心肌细胞保护机制中也发挥重要作用。心肌缺血