治疗充血性心力衰竭的药物及其进展（58页）.ppt

卡维地洛的作用 ⑵抗氧化作用 有极强的亲脂性和强大的抗氧化 作用，能直接抑制巨噬细胞、内皮细胞产生氧自 由基；抑制细胞因子介导的细胞凋亡，保护心 肌，延缓心衰的进程；抑制心肌线粒体脂质过氧 化，保护内源性抗氧化系统。也具有与金属离子 如Cu(动脉壁受损时释放) 螯合的特性。能剂量依赖性地抑制由Cu引起的LDL氧化成ox-LDL，其IC50为7μmol/L，而其他β受体阻断药即使浓度高达300μmol/L也无此作用。 与美托洛尔、比索洛尔作用的主要区别： ⑴.对进展性心衰者，卡维地洛在用药早期 及在用药开始8 周逐渐递增药物阶段， 未见严重不良反应的发生、或因心衰症状 加重而停药的情况， 患者一般能较好地耐受。 卡维地洛的反激动剂活性较弱 根据受体激活的三元变构复合模型，可知β受体激动药与受体结合后，使受体处于激活态，只有激活态受体才被β-AR激酶磷酸化，与Gs脱偶联，使受体去敏和下调。而反激动剂（有降低基础β-AR活性的能力）如美托洛尔与受体结合后，使受体处于失活态；此态抑制β-AR激酶对受体的磷酸化，使β-AR密度上调，恢复心衰者β-AR的敏感性，而卡维地洛的这一特性较弱。 美托洛尔可剂量依赖性的减慢静息或运动时的心率，抑制夜间褪黑素的释放，而卡维地洛对静息时的心率影响较小。 （此与其阻断α受体后反射性兴奋交感神经可能有关）。 而在交感张力较高时如运动及心衰者，它 能剂量依赖性地减慢心率，对夜间褪黑素 的释放也无影响，故不良反应相对较小。 心衰者在全程使用ACE抑制药的同时加用卡维地洛，可见活性肾素的分泌明显减少（p=0.04）, ACE活性也有降低的趋势（p=0.07），与之相比较，对照组ACE的活性则有升高倾向。提示卡维地洛可防止长期单用ACE抑制药后所产生的ACE“逃逸”现象（表现为血中ACE水平的升高）；也可进一步增强ACE抑制药对RAS上游部位的抑制作用。 利尿药是心衰传统治疗药之一。 低、中、高效能的利尿药均可治疗 心衰，常与ACE抑制药和β受体阻 断药合用。其中托拉塞米更具特点， 托拉塞米的优点 t1/2较长，生物利用度较高为76～96％，且吸收不受药物的影响。其利钠利尿活性是呋塞米的8倍，而排钾作用却弱于呋塞米；还能抑制Ang II 的收缩血管和促生长作用。体外实验证明它抑制大鼠、母牛、豚鼠肾上腺细胞分泌醛固酮，并抑制醛固酮与大鼠肾胞浆部分受体的结合。托拉塞米抗醛固酮的作用可能是其降低严重心衰者病死率的原因 。 除螺内酯外均为排盐利尿药（利盐药），即它们原始抑Na+再吸收而后排水，排水是继发于排钠所致。它们在缓解心衰的容量超负荷和充血症状的同时，常伴有RAS和交感神经的激活、并降低肾小球滤过率；对低钠者（Na+低渗透性）少效，甚至进 一步促其低钠。在此情况下，袢利尿药将使电解质障碍进一步恶化 利水药 其原始作用是促水排泄，能留电解质而排 水。如精氨酸加压素（AVP）受体阻断剂 能留电解质而排水，此有助于机体动员过多 体液，又增加血Na+ 的渗透性，此类药物又 称利水药（aquaretics），它可能是治疗低 血Na+ 症的有效药。 AVP为一肽类激素，它通过激活V1a、V2 受体 而调节各种生理过程，包括调节体液、血管张力 及心血管的收缩性。AVP具有强烈的血管收缩、水潴留、增强NE、Ang II及致心室重构等作用，是心衰恶化的因素之一。心衰患者血中AVP的水平随病情严重程度而增加，短期应用AVP受体阻断剂tolvaptan、conivaptan能改善心衰患者的 血流动力学效应和低钠血症 。 精氨酸加压素（AVP）受体阻断剂 conivaptan 其中口服有效的 V1a、V2 受体拮抗剂－conivaptan，对心衰患者， 能增加水的排出和血浆渗透压，扩张血管，降低肺楔压，改进左室功能，正在进行的III期临床试验将评价其对心衰的作用。 目前，常用的强心苷是地高辛，其久用不衰的原因，是因为其正肌作用较弱，并具有多种正肌以外的作用，即对神经激素的调节作用。 强心苷的作用 正性肌力作用 其正肌作用有三种模式 ⑴抑制心肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶，使胞内Na+ 一过性 增加，继而通过Na＋/Ca2＋交换而使胞内钙增加，再通过 肌质网的Ca-ATP酶（SERCA）使较多的Ca2＋贮存在肌 质网内，当除极时，Ca2+释放而使心收缩力增加；Na+- K+-ATP酶受抑后，也可通过信号转导系统激活MAPK， 增加胞内Ca2+。 ⑵ 通过增加与利诺丁受体（ryanodine receptor, RyR）的相互作用（增加RyR单通道活性），增加肌质网释钙； ⑶通过诱导钠通道的一种滑动模式传导（slip-mode conduction，SOC），允许Ca2＋通过钠通