Wagner-Nelson-法求吸收百分数与吸收速度常数.pptVIP

第11章 非线性药物动力学 主要内容 第一节 概述 第二节 非线性药物动力学方程 第三节 血药浓度与时间关系及参数Km和Vm 的计算 第四节 药物动力学参数的计算 第一节 概 述 1.非线性药物动力学的概念 2.非线性药物动力学的特点 3.非线性药物动力学的识别 在药物动力学的研究过程中，不少研究者积累了大量的研究资料， 从中发现有些药物的生物转化、肾小管排泄和胆汁分泌等均涉及到酶和载体的影响， 从而得出线性动力学无法解释的过程， 由此逐渐形成了药物动力学的两个现代概念-----线性动力学和非线性动力学。 线性药物动力学的基本特征是血药浓度与体内药物量（包括各组织间转运量）成正比。 在线性药物动力学中有三个基本假设： (1) 吸收速度为零级或一级速率过程； (2) 药物分布相很快完成(与消除相相比)； (3) 药物在体内消除属一级速率过程。 通常，在治疗浓度或无明显毒性的血药浓度范围内，多数药物的的体内过程都属于线性药物动力学的范畴,药物动力学可用一级或线性过程来表征。 但是，有些药物的体内过程，并不符合上述线性药物动力学的三个基本假设之一，呈现与线性动力学不同的药物动力学特征，这种药物动力学特征称为非线性药物动力学。 当药物浓度较高而出现饱和(酶或载体)时的速率过程称之为非线性速率过程，即受酶活力限制的速率过程，又叫米曼氏动力学过程。 （Michaelis-Menten） 在多数情况下，涉及容量限制过程的药物均可显示非线性动力学性质。 容量限制性来自代谢酶及载体系统的饱和性。 载体系统即药物转运过程中(如主动转运、胆汁排泄、肾小管主动分泌)涉及的载体系统。 通常体内酶的活性以及载体数量均有一定限度，当给药剂量及其所产生的体内浓度超过一定的限度时，酶的催化能力和载体转运能力即达饱和，故其动力学呈现明显的剂量(浓度)依赖性。 药 物 给药剂量(g) 给药途径 t1/2(h) 水杨酸 0.25 iv 2.4 1.30 iv 6.1 10-20 iv 19.1 阿司匹林 1.00 oral 5.0 1.30 oral 6.1 除容量限定性因素外，引起非线性动力学尚有其它一些因素，包括代谢产物抑制和酶诱导等。 某些药物的代谢产物消除较慢，当达到足够高的血药浓度时可竞争性抑制催化原形药物代谢的酶，从而能够抑制原形药物的自身代谢，此即所谓产物抑制(product inhibition)。 产物抑制过程能引起非线性药物动力学。 当一种药物能够诱发自身代谢时，也可产生非线性药物动力学。 大剂量的消除速率比小剂量的消除速率低，是产物抑制所导致的非线性药物动力学的典型特征之一。 在零级动力学中消除速率与剂量无关。 在产物抑制所导致的非线性药物动力学中，随剂量增加，血药浓度衰减速率降低，半衰期延长。 双香豆素是一种特殊例子。 双香豆素是由产物抑制所导致的非线性药物动力学的典型药物，当分别静注150mg、286 mg 及600mg后，发现t1/2从l0h分别增加到18h及32h，但所有剂量下双香豆素的血药浓度时程仍为一级动力学。 现已发现下列药物都有与水杨酸相似，可归纳为非线性动力学的范畴，用非线性动力学模型来解释。 乙酰水杨酸（阿司匹林）、地高辛、肝素、华法林钠、乙醇、苯妥英、苯海拉明、氯喹、氢泼尼松、乙酰唑胺、对氨水杨酸等。 (1)血药浓度和AUC与剂量不成正比； (2)药物的消除不呈现一级动力学特征，即消除动力学是非线性的； (3)当剂量增加时，消除半衰期延长； (4)其它药物可能竞争酶或载体系统，影响其动力学过程； (5)药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。 非线性药物动力学过程，药物在较大剂量时的表观消除速率常数与小剂量时不同，因此不能根据小剂量时所估算的常数预估血药浓度。 一般在高浓度下达到饱和过程，则消除减慢。 当血液中药物浓度下降到一定程度，即转运或消除过程逐渐脱离饱和过程，此时其消除速度受血药浓度影响，但下降速度仍不与血浆