[理学]抗精神病.ppt

第三节 抗精神病药  （Antipsychotics） 一、概述 1、精神失常： 由多种原因引起的精神活动障碍的一类疾病。主要包括： 精神分裂症 躁狂症、 抑郁症 焦虑症 2、病因： 精神分裂症：可能与患者脑内多巴胺（DA）有关。 抑 郁 症：可能与患者脑内去甲肾上腺素和5-羟色胺降低有关。 3、抗精神失常药物 4、作用机制 目前一般认为精神分裂症可能与患者脑内多巴胺（DA）过多有关。该类药物能阻断（拮抗）中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA的功能，从而发挥其抗精神病作用。同时，因对中脑边缘系统和大脑纹状体区域的作用缺乏选择性，导致了锥体外系的副反应。 二、吩噻嗪类及其衍生物（zphenothiazines） 1、药物发展 1930s: 发现吩噻嗪衍生物异丙嗪（promethazine非那根），它具有抗组织胺作用。同时也发现具有一定的镇静作用。 氯丙嗪和异丙嗪及哌替啶（度冷丁）加在一起作为人工冬眠混合液。用药后，病人变得安静、思睡，对手术的焦虑和紧张减轻，但意识不丧失，因而推荐这一效应可作为精神病治疗之用。 1952年，单独用氯丙嗪对精神病人进行研究，先用于躁狂病人获得成功 发现治疗适应症扩大到严重精神障碍，特别是精神分裂症，并发现不断对新病人，而且对许多病程长，住院多年，预后较差的慢性病人也有明显的疗效。 氯丙嗪的发现开辟了精神病化学治疗的新领域。掀开了精神病治疗史上的新篇章，也为精神病药理学发展奠定了基础。 2、结构特征及结构改造 为两个苯环联结一个含硫和氮原子的主环的三环结构的化合物 结构改造的部位集中在三环的取代基 对10位N上侧链上碱性基团的变换， 及三环的生物电子等排体等三方面 吩噻嗪环上取代基的位置和性质与抗精神病作用的活性及强度都有密切关系。 （1）吩噻嗪环上C2取代基改变 2位可以用乙酰基，甲硫基，氯，三氟甲基等吸电子取代，可以得到抗精神失常作用更强的药物。 2位引入取代基的吸电子能力越强，作用越强。 抗精神病的作用强度与2位取代基的吸电子性能成正比，2位取代基对活性大小的影响是： -CF3 -Cl -CO-CH3 -H -OH 当2位引入S的取代基时，镇静作用增强，且锥外体系副作用（Extrapyramidal side effects, EPS）减轻。 硫利达嗪 硫乙拉嗪 哌普嗪 硫利达嗪（Thioridazine），锥体外系副作用很弱，主要用于治疗精神分裂症，此外，还具有较强的降血压作用。 硫乙拉嗪（Thiethylperazene）、 哌普嗪（Pipotiazene）哌普嗪常用其棕榈酸酯，到体内分解释放出哌普嗪产生作用，所以作用时间长，一般4周注射一次，对慢性精神病有明显的改善作用。 （2）10位侧链的二甲胺基的改变 本类药物抗精神病药的基本结构特征： ---- 10位N原子与侧链碱性氨基间相隔3个直链碳原子时作用最强 侧链：直链、支链、或成为杂环的一部分 碱性氨基部分：除二甲胺基外，可以是氮杂环，eg，哌嗪、哌啶， X R 以上看出，该类药物的发现是从抗组织胺药物的副作用开始的。 即：一类药物的副作用可以导致另一类新药的产生，这也是寻找新药的途径。 。 （3）长效制剂： 前药 (prodrug) 是指一类经过化学结构修饰后，在体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物，原来的药物为母体药物（parent drug）,修饰后得到的化合物为前体药物。 （4）母校的改变---硫杂恩类 吩噻嗪母核中的硫原子和氮原子可以用其电子等排体来取代，eg，N10变换为C，并以双键与侧链相连形成硫杂蒽类 氯普噻吨为治疗抑郁症的药物，氟哌噻吨有很好的抗精神病作用。 bioisosterism定义：具有相似的物理和化学性质（体积、电负性、脂水分配系数、立体化学等）的基团或分子，会产生大致相似的或相关或者拮抗生物活性。因此，当分子或基团的外电子层相似，或电子密度由相似分布，而且分子的形状或大小相似时，都可认为是生物电子等排体，或