浦应化0906汤杰27.doc

缺氧诱导因子-2的转录抑制：分离从海绵的有源调制器 丹尼尔·拉贝Tawnya C.麦基，海蒂·R. Bokesch，塔尼娅Grkovic，刘慧卿 Thushara Diyabalanage，阿尔伯特范·维克，斯蒂芬妮R.马库姆，罗伯塔Gardella柯克·古斯塔夫森，L，詹姆斯·B·麦克马洪和Donald P.博塔罗W·马斯顿 的分子靶标实验室，癌症研究中心，冯检基，弗雷德里克国家癌症研究实验室， 21702，美国 泌尿系肿瘤科，癌症研究中心，美国国家癌症研究所，兰州贝塞斯达，马里兰州20892-1107，美国 上汽冯检基公司，位于马里兰州弗雷德里克21702，美国。 摘要：每年在美国签名定义的所有癌症病例中分子肾或肾细胞癌约占3％ ，如功能性的损失 VHL，被发现在散发性和家族癌症病例中。 肾透明细胞癌中的转录因子HIF-2α 在作用过程中有明显的作用。 实验室开发了一种基于细胞的屏幕可以起到识别 HIF-2α的调控作用。 NCI的自然筛选 在海绵中提取物，从中分离出12个化合物，分别鉴定产物提取库。 将要讨论的这些化合物的生物学评价，包括评价的HIF-1α和HIF-2α的选择性和孤立都要 受到HIF化合物的影响以及mRNA的几个途径。 大 约有58 000人被诊断为肾功能2011年会计细胞癌（RCC，肾癌）调查大约3％的癌症在美国States.2的RCC不是一个单一的的疾病，但可以被分成几个不同的疾病临床形态学和分子特征。在许多这些分子特征的基础上，已确定受家庭遗传的研究肾癌syndromes.2与Von患者的某些分子特征的希佩尔林道（VHL）病是目前在个人开发的散发性肾透明细胞癌。最常见的RCCsubtype.3，具体而言损失发生在VHL基因的功能希佩尔Lindau的患者被认为是偶发性肾细胞癌的90％肿瘤。 VHL蛋白（pVHL），是的E3泛素连接酶的组成部分系统能够识别和标记底物degradation.4的主要基板的pVHL络合物是缺氧诱导因子-α亚基（HIF-α）。有三个已知HIF-α亚型：HIF-1α，HIF-2α，HIF-3α。HIF是一个二聚体转录因子HIF-α亚型与芳芳香烃受体核转，ARNT或HIF-β]所使用的细胞作出反应和适应水平低氧或缺氧。在正常的氧气含量，特定的脯氨酸残基HIF-1α和HIF-2α羟基。这种反应可以VHL绑定和ubiquitylate的α-亚单位，导致其退化。在缺氧条件下，羟化不不会发生，HIF-α亚基在细胞内的积累，二聚与ARNT，并转运至细胞核，在那里他们结合到缺氧反应元件（HRES），打开了大量的基因的转录。 HIF-调控的基因途径包括血管生成在内的各种功能（例如，血管内皮生长因子，血管内皮生长因子），细胞的存活（例如，促红细胞生成素，促红细胞生成素），和葡萄糖代谢（例如，葡萄糖转运蛋白1，GLUT1）一起使该细胞，以应付和生存。 在缺氧条件下，缺氧诱导因子已被证明在许多上调由于瘤内缺氧或基因突变的肿瘤。事实上，上调HIF往往与积极的增长，治疗的抵抗，转移，穷人和prognosis.6HIF-2α在肾肿瘤，在肿瘤发生过程中起着主要作用。为了更好地理解其的重要性，HIF-2αRCC，实验室产生了细胞为基础的屏幕来识别抑制剂的HIF-2α使用的RCC 786-0细胞系表达HIF-2α功能和截断，非功能性HIF-1α.10的这些实验的目的是确定化合物选择性的HIF-2α的调节活性。不论是已知或新的天然产物，它们将有助于提高我们的HIF-2α功能的理解。超过146 000个工厂，海洋无脊椎动物和微生物的提取物可从NCI开启储存库进行了筛选，检测活动。从10提取的活性提取物中，来自海洋被确定为活性海绵。这些化学探索海绵提取物隔离的12个已知代谢物：从Aaptos aaptos11·施密特，1864（Suberitidae）的aaptamine（1）mimosamycin从Amphimedon sp.12，13（Niphatidae）的，（2）xestoquinone从Xestospongia sp.14（Petrosiidae），（3）O-demethylrenierone（4）和N-甲酰基-1 ,2-dihydrorenierone（5）从Haliclona velinea15，16的德Laubenfels，1954年（Chalinidae）（6）从puupehenone Hyrtios reticulatus17-19 Thiele型1899（Thorectidae），B（7）从variolin Kirkpatrickiavariolosa20柯克帕特里克，1907（Hymedesmiidae）的，haliclonadiamine（8）从Haliclona sp.21，，22（Cha