[生物学]非清髓异基因造血干细胞移植.ppt

非清髓异基因造血干细胞移植 贵医附院血液科 沈如刚 联合化疗与白血病 联合化疗的进步显著提高了急性白血病的缓解率（AML70%，ALL90%），但绝大多数CR病人不可避免复发。 复发的主要原因是目前所采用的化疗方案还不足以完全杀灭绝大多数白血病病例体内的白血病细胞，这些细胞在反复的化疗过程中获得了耐药性。 根治白血病的关键在于消灭CR后体内残留的白血病细胞。 消灭白血病细胞最有效的手段仍是化疗及放疗。 联合化疗与白血病 实验及临床实践证明加大放化疗的剂量，确可明显增加对肿瘤细胞的杀伤效应，但同时对正常组织的毒性也相应加大，尤其对正常造血干细胞的毒性往往成为进一步提高化/放疗剂量的障碍。 造血干细胞移植（骨髓、外周血干细胞、脐血）是克服这一障碍的最好方法。 世界首次成功的临床骨髓移植 1958年，南斯拉夫Vinca核电站事故。 受害者被估计接受了600-1000cGy的照射。 多次亲属骨髓输注恢复了临时造血。 最终自体造血的恢复拯救了病人的生命。 Seattle 1966年，美国Seattle在人体施行异基因骨髓移植获得成功。 HLA组织配型技术的应用。 明确提出移植预处理的概念。 阐明了移植后GVHD预防和治疗。 克服两种免疫学的障碍 HVG→GVH GVH→HVG 传统（经典）清髓性骨髓移植 超大剂量的放/化疗以最大限度地清除体内肿瘤细胞；腾出干细胞龛，为植入准备干细胞“空间”；抑制宿主的免疫功能。 植入供者造血干细胞挽救或重建患者的造血及免疫功能。 常伴有较高的移植相关并发症和病死率。 对年龄较大、全身情况较差和重要脏器功能缺陷者，不能耐受移植。 传统（经典）清髓性骨髓移植 目前HLA相合异体移植治疗首次缓解AML、ALL和慢性期的CML的三年无病存活分别达57%、56%和67%以上， 自体移植治疗首次缓解霍杰金氏淋巴瘤（HL）、低恶组NHL、总高恶组NHL及Ⅱ期乳腺癌的三年无病存活分别为84%、78%、70%、75%左右。 经典清髓性骨髓移植后的复发率 ①在异基因者较自体的低； ②发生GVHD者较未发生者低； ③同基因移植则与自体移植相同； ④去T细胞异基因移植者较高； ⑤移植后复发者接受供者淋巴细胞输注（DLI）可再次获得缓解，强烈提示HSCT前的超剂量的放化疗不能完全杀伤体内残留的瘤细胞，移植的疗效与移植物抗瘤效应（GVT）密切相关，而移植相关的各种并发症及病死率则与预处理的强度显著相关 非清髓性造血干细胞移植的发现 Allo-BMT后复发的病例停用免疫抑制剂或发生急性GVHD后，可再次缓解。 Syn-BMT后复发率高于配型相合的同胞受者3倍。 Allo-BMT后发生GVHD病人的复发率低于病情相似的但未发生GVHD者。 当作为预防GVHD的措施将T细胞从供者移植物中取出时，GVL作用会消失。 移植疗效与移植物抗瘤效应相关，而移植相关并发症及病死率与预处理的强度显著相关。 非清髓性预处理方案的提出？ 改良移植前的预处理方案有可能成为改革移植技术，扩大适应症、提高总的疗效和减少相关并发症和病死率的中心环节。 能否应用骨髓非清髓性预处理强度，达到诱导受体对供体造血细胞的免疫耐受，使供者细胞顺利植入，并充分发挥植入供者T细胞的抗瘤效应，在某些病例移植后再回输供者淋巴细胞（DLI），这样不仅达到根治肿瘤的目的，而且并发症少而轻，也可适于年老体弱者。 实际研究结果 1、DLI可使移植后复发的白血病再CR及供者细胞再植活 2、肾或皮肤移植前输注BMC＋移植前后免疫处理：可增加肾或皮肤移植成功率，并且可检测到持续的供者细胞植活。 非清髓性骨髓移植的动物实验研究 ①单纯TBI预处理： 2GY－不能稳定植入； 4GY－稳定植入率46％； 9GY－稳定植入率90％。 ②TBI 2GY＋移植后免疫治疗： CSA＋MTX：稳定植入率60％ CSA＋MMF：稳定植入率96％ 初步临床实践证实：①利用适当的的非清髓性（实质是诱导免疫耐受）处理，可以在HLA相合同胞间，甚至可克服HLA屏障建立稳定的混合嵌合体；②DLI可使混合嵌合体转变为完全供者嵌合体而不引起GVHD；③这种混合嵌合体可纠正某些免疫缺陷或异常，也可纠正一些遗传性缺陷，如有（20-30）%正常供体的混合嵌合体即可纠正多数遗传性血液病；④含正常供者的混合嵌合体有明确的抗瘤效应，如果接着DLI可显著增强抗瘤效应而不增加GVHD的发生。 非清髓移植的理论基础 1、异基因造血干细胞移植（Allo-SCT）卓越疗效的关键主要是供者淋巴细胞产生的GVL而非大剂量的预处理①供者细胞介导的GVL可以根治白血病；②Allo-SCT＞ABMT、同基因或去