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临诊应对-MODY概要
单基因糖尿病的诊断 临床特征 MODY 2型糖尿病 遗传方式 单基因,AD 多基因(基因-基因,基因-环境) 发病年龄 儿童,青春期 或青年(通常25岁) 成年(通常40-60岁), 肥胖者可青春期发病 家系 通常涉及多代 多代分布罕见 外显率 80-95% 变化较大(约10%-40%) 体态 非肥胖 通常有肥胖 代谢综合征 通常没有 通常有 病理生理 胰岛素分泌缺陷 胰岛素分泌缺陷及/或胰岛素抵抗 MODY与2型糖尿病的临床特点比较 致病基因:肝细胞核因子4α(HNF-4α) 染色体位置:20q12 外显子:13个 基因表达:肝脏、胰腺 MODY1 调节脂代谢和能量代谢相关基因:ApoA、ApoB、ApoC载脂蛋白系列 调节葡萄糖转运和代谢分解相关基因:PK、GLUT2等 调节胰岛素分泌相关基因:KCNJ11 参与胚胎发育 对IPF-1、HNF-1α、HNF-1β均有调控作用 HNF-4 α靶基因和生理作用 起病年龄:大多数患者在青春期或成人初期被诊断为糖尿病 β细胞功能:随着年龄的增长进行性恶化(降低1~4%/年) 胰腺外表现:低甘油三酯、低载脂蛋白AII,CIII和B 糖尿病并发症:常见,发生频率与1型或2型糖尿病相似 治疗:对磺脲类有一定敏感性,最终30-40%患者需使用胰岛素治疗 Joslin 糖尿病学(第十四版),2007,480-483 MODY1临床表型和治疗 致病基因:葡萄糖激酶基因(GCK ) 染色体位置:7p15.3 外显子:12个 基因表达:肝脏、胰腺 MODY2 葡萄糖代谢第一个限速酶 胰岛β细胞内葡萄糖浓度感受器 促进肝糖生成 GCK生理作用 酶动力学失活 与葡萄糖亲和力降低 与ATP亲和力降低 催化活性明显下降 葡萄糖拐点水平升高 蛋白表达下降 蛋白热稳定性下降 MODY2的病理生理机制 * 起病:非常隐匿 临床特点 空腹血糖值升高是MODY2的固有特征 无胰岛素抵抗表现 糖尿病并发症:很少发生 GCK突变与妊娠: 治疗:很少需要药物治疗,仅在妊娠期间需胰岛素治疗 MODY2临床表型与治疗 致病基因:肝细胞核因子1α(HNF-1 α ) 染色体位置:12q24.2 外显子:10个 基因表达:肝、肾、胰腺、胰岛 MODY3 HNF-1α基因靶基因和生理作用 肝脏:调节脂蛋白生物合成 胰岛β细胞:调控胰岛素基因表达、调节葡萄糖转运和代谢相关基因(GLUT2、PK)、调节线粒体代谢相关基因 肾脏:葡萄糖重吸收(SGLT-2) 胚胎发育 蛋白稳定性下降 DNA识别和结合缺陷 转录活性降低 影响HNF-1α自身二聚体和异二聚体形成 丢失HNF-4α结合位点 MODY3的病理生理机制 MODY3临床表型和治疗 起病年龄:平均23岁 胰岛素分泌与β细胞功能: 与其他亚型相比胰岛素分泌受损较重 β细胞功能随着年龄的增长进行性减损 肾性糖尿:由于肾糖重吸收障碍,糖尿是一个早期诊断指标 糖尿病并发症:微血管并发症,特别是视网膜病变 治疗: 对磺脲类药物具有超敏感性 低剂量的磺脲类降糖药是最适合的一线药物 MODY3与1型糖尿病的鉴别 日本5.5%临床诊断为T1DM但实际上是MODY3,丹麦为10% 鉴别要点 常染色体显性遗传家族史 缺乏典型的1型糖尿病人白细胞抗原标志 使用的胰岛素剂量相对较低(通常0.5U/kg),但血糖控制良好 即使停用胰岛素也不会发生酮症酸中毒 致病基因:胰岛素启动子基因(IPF-1) 染色体位置:13q12.1 外显子:2个 基因表达:胚胎期:胰腺、脑、十二指肠 成年期:胰岛β细胞和δ细胞 MODY4 IPF-1基因靶基因和生理作用 促进胰腺发育和胰岛β细胞成熟 调控葡萄糖刺激的INS基因转录 促进GLUT2、GCK等基因转录 MODY4的临床表型和治疗 起病年龄:13~67岁,平均35岁 胰岛素分泌:糖刺激后1相分泌消失,2相分泌明显降低(P63fsdelC突变) 胰腺外表现(P33T突变): 低出生体重 流产及新生儿夭折 治疗:大多数采用饮食调节和口服降糖药治疗,少数患者需使用胰岛素 江苏省中西医结合医院内分泌代谢病院区 中西合璧 德艺双馨 半年前无明显诱因出现体重下降,近半年体重下降7kg,疲乏,无口干多饮、多食易饥、多尿,夜尿0-1次/日,无视物模糊、手足麻木、皮肤瘙痒,未在意,未予诊治。2月前因“急性胃肠炎”就诊南京市武警医院,当时测血糖17.0mmol/L,随后2周后就诊社区医院测FPG11.2mmol/L,RPG 12.6mmol/L。今晨就诊我院门诊,测FPG 10.2mmol/L,尿常规未见异常。 β细胞功能遗传缺陷:1.MODY糖尿病2.线粒体糖尿病3.其他 胰岛
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