外源化学物在体内的生物转运和生物转化参考.ppt

第三章外源化学物在体内的生物转运和生物转化 卫生毒理学教研室 内容概要 第一节 生物膜和生物转运 第二节 吸 收 第三节 分 布 第四节 排 泄 第五节 毒物的代谢转化 第一节 生物膜和生物转运 一、外源化学物的体内动态 Absorption ↓ Distribution ↓ Metabolism ↓ Excretion Toxicokinetics (毒物动力学 ) Toxicodynamics (毒物效应动力学) Biotransportation (生物转运) Biotransformation (生物转化) 影响生物转运的因素： 外源化学物本身的结构、分子量的大小、脂/水分配系数的大小、带电性、与内源性物质的相似性等。 影响简单扩散的主要因素： 生物膜的浓度梯度、厚度、面积、脂/水分配系数、解离度等。 脂/水分配系数(lipid/water partition coefficient)： 化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时在脂相和水相的溶解度比值。 一、毒物在组织中的贮存：毒理学意义（双重） 血浆蛋白质作为贮存库：清蛋白 肝脏和肾脏作为贮存库 脂肪组织作为贮存库 骨骼组织作为贮存库 二、特殊的屏障： 血脑屏障(blood-brain barrier) 胎盘屏障(placental barrier) 其他屏障 排泄（excretion）是外源化学物及其代谢产物向机体外转运的过程，是生物转运的最后一个环节。 肾脏排泄： 肾小球过滤 肾小管重吸收 肾小管分泌 粪便排泄：与未吸收的食物混合 胆汁排泄 肠肝循环 （毒理学意义） 肺排泄 其他：乳汁排泄 一、生物转化和毒物代谢酶 二、Ⅰ相反应 三、Ⅱ相反应 四、影响生物转化的因素 一、生物转化和毒物代谢酶： 生物转化（biotransformation）：外源化学物在机体内经多种酶催化的代谢转化。 Ⅰ相反应和Ⅱ相反应 代谢产物(metabolites)：生物转化的产物。 主要担负生物转化的器官是肝脏。其他器官如肾脏、小肠、肺脏和皮肤等的生物转化能力明显低于肝脏。 生物转化的意义：水溶性增加、毒性降低 代谢解毒(metabolic detoxication)：经生物转化大部分外源化学物的代谢产物，毒性降低，易于排出体外，此为解毒反应。 代谢活化(metabolic activation)：经生物转化其毒性被增强的现象。生成亲电子剂、自由基、亲核剂、氧化还原剂。 生物转化酶的基本特征： 广泛的底物特异性 某些酶具有多态性 具有立体选择性 有结构酶和诱导酶之分 毒物代谢酶的分布： 肝脏：不同组织对外源化学物生物转化能力的显著区别对于解释化学物损伤的组织特异性具有重要的毒理学意义。 内质网（微粒体）或脂质的可溶部分（胞浆） 二、Ⅰ相反应： Ⅰ相反应(phase Ⅰ biotransformation)指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成为适合于Ⅱ相反应的底物。 亲电子剂的形成 三、Ⅱ相反应： Ⅱ相反应(phase Ⅱ biotransformation)指具有一定极性的外源化学物与内源性辅因子(结合基团)进行化学结合的反应(conjugation)。 内源性辅因子需要经生物合成来提供。除乙酰基和甲基结合反应外，其他Ⅱ相反应都使外源化学物的水溶性显著增加，促进其排泄。葡糖醛酸结合、硫酸结合、乙酰化作用、甲基化作用涉及活化的(“高能”的)辅因子，而与谷胱甘肽(