周郁鸿慢性病贫血7.30山东.ppt

慢性病贫血的诊治进展 国家中医临床（血液病）研究基地 浙江中医药大学附属第一医院 浙江省中医院 血液科 周郁鸿 慢性病贫血(ACD) —概述 19世纪初发现某些慢性感染，炎症，肿瘤等伴发的贫血 特征：红细胞寿命缩短、血清铁和总铁结合力低，储存铁增多；炎症性细胞因子增多导致红细胞生成素减少，及骨髓对贫血的代偿性增生反应抑制 曾用名：细胞因子介导的贫血,铁粒幼细胞贫血伴网状内皮系统含铁血黄素沉着症 20世纪后期统称为慢性（疾）病性贫血 慢性病贫血—发病率 ACD的发病率甚高，仅次于缺铁性贫血 慢性病贫血的发病在住院患者中为最多的一类贫血 慢性病贫血-伴随基础疾病 慢性感染： 肺脓肿、肺结核、亚急性感染性心内膜炎、骨髓炎、慢性尿路感染、盆腔炎、脑膜炎、慢性深部真菌病及艾滋病等。 慢性非感染性炎症性疾病： 结缔组织病---类风湿性关节炎、SLE、风湿热、血管炎等 严重外伤、烧伤等 恶性肿瘤： 癌症、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤等 慢性病贫血包括 继发性贫血或 症状性贫血 慢性肝，肾，内分泌系统性疾病引起的贫血 慢性（疾）病性贫血 晚期肾衰引起的贫血 慢性病贫血—发病机制 红细胞寿命缩短 细胞因子的作用 铁代谢障碍 (hepcidin -铁调节激素 ) 骨髓对贫血的代偿不足 铁稳态失调 红系增殖受损 对促红素反应迟钝 1．红细胞寿命缩短 20%-30%的ACD患者红细胞寿命缩短 原因： 发热损伤红细胞膜，红细胞易于被吞噬 单核-巨噬细胞系统吞噬红细胞活性增强 肿瘤患者的溶血素增多 细菌毒素导致的溶血及血管损伤，红细胞滞留于局部并引起破坏 2.细胞因子的作用? ACD时，骨髓对贫血缺乏代偿能力。慢性炎症时，巨噬细胞被激活，造成炎症性细胞因子增多，包括肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素-1（IL-1）及干扰素（IFN）等导致红系造血抑制 解释： 骨髓对红细胞生成素（EPO）反应迟钝，产生减少 抑制红系祖细胞(CFU-E)的形成 NO产生增多 类风湿性关节炎患者IL-6升高，血容量增加导致血液稀释 ACD时EPO分泌不足的原因: 甲状腺T4转向T3的转换率低，表现为保护性甲状腺功能减退，使组织中氧的消耗降低，缺氧的信号不明显。 不能如其他贫血时刺激产生足量的EPO 3.铁代谢异常? 低铁血症— 血清铁减少、骨髓铁利用障碍，巨噬细胞铁过多，其机制： 巨噬细胞激活后过度摄取铁，炎症时IL-1刺激中性粒细胞释放乳铁蛋白，后者与铁结合造成运铁蛋白饱和度减低 幼红细胞膜上的运铁蛋白受体减少，使铁利用障碍 肝脏产生heparine （铁调节激素）增多，使十二指肠上皮细胞的铁吸收减少，致低铁血症 hepcidin（铁调节激素） 重要的负性铁调节激素 hepcidin基因位于19号染色体上，为25个氨基酸的多肽 抑制肠道铁吸收和单核巨噬细胞系统铁释放 调节机体铁离子的代谢平衡 Hepcidin 的产生及作用 hepcidin的铁调节作用 hepcidin与细胞膜表面的铁运转蛋白（ FPN1)结合后，诱导后者内化（环状结构的氨基酸磷酸化）降解，使从细胞内转运到细胞外的铁量减少 当hepcidin过多时，铁运转蛋白（FPN1)表达减少，铁从肠上皮细胞转运入血及从单核-巨噬细胞的释放均减少，形成低铁血症 当hepcidin过少时则相反（血色病） 肝细胞hepcidin与肠道铁转运分子表达水平间呈负相关。 Hepcidin 能“感知”机体的铁状况和红系造血对铁的需求， Hepcidin作为小分子肽性质的铁调节激素，将信号传递至肠道、胎盘等靶器官，调节铁转运蛋白的转录和合成，最终影响肠道铁吸收 hepcidin是ACD发病机制中重要的下游效应分子，在发病机制中发挥着关键性调节作用。是一种治疗机体铁代谢相关性疾病重要靶分子 hepcidin 作用: 抗微生物 铁调节激素（抑制十二指肠铁的吸收及从巨噬细胞释放铁） 基因表达异常(目前已发现五种)与遗传性血色病的发生有关 使用rhEPO的低反应性现象，与缺铁以及炎性细胞因子等相关 hepcidin在铁代谢中起核心作用，推测hepcidin的高水平导致rhEPO低反应 使用hepcidin抗体拮抗hepcidin，改善铁代谢，扭转rhEPO的低反应性，治疗贫血 Hepcidin 的作用 慢性病贫血-临床表现 存在慢性基础疾病 (持续1~2月)。轻度和中度贫血，非进行性 正细胞正色素性贫血，1/3 ~ 1/2为小细胞低色素贫血,网织红细胞在正常或轻度升高 血清铁及总铁结合力低于正常，运铁蛋白饱和度正 常或稍低(16%~30%间)，铁蛋白增高 红细胞生成素水平相对降低 红细胞寿命缩短 并发症：