治疗肿瘤的抗体药物1.ppt

—— 治疗肿瘤的抗体药物 生命科学院 主要内容 抗体药物的概念 治疗肿瘤抗体药物发展历史 恶性肿瘤 抗体药物治疗恶性肿瘤 靶向治疗类抗体药物 封闭类抗体药物 效应子杀伤类抗体药物 抗血管类抗体药物 发展趋势和存在问题 什么是抗体药物 抗体是指机体在抗原性物质刺激下所产生的一种免疫球蛋白，能与细菌、病毒或毒素等异源性物质结合而发挥预防、治疗疾病的作用。 抗体药物的特点 特异性：抗体跟抗原表位的结合，是高度特异性的，一种抗体只能与相对应的另一种抗原结合。所以，抗体药物是一种靶向药物，对靶点抗原具有高度特异性，这使抗体药物在治疗上非常有优势，可以高度专一性的治疗某种疾病。抗肿瘤抗体药物的研究表明，其特异性主要表现为特异性结合、选择性杀伤靶细胞、体内靶向性分布和具有更加强的疗效。 多样性：抗体药物的多样性主要表现在靶抗原的多样性、抗体结构的多样性和作用机制的多样性等方面。可以用一个抗体抑制一个靶点，也可以制造一个抗体来促进靶点的功能，还可以想办法改造这个抗体，如在抗体上加一个弹头，办法很多。 定靶制备：抗体药物的优点是可以定靶制备，一旦找到一个靶点，可针对这个特定的靶分子，定向制备相应的抗体，也可根据需要选择相应的“效应分子”，制备相应的免疫偶联物或融合蛋白，这些免疫偶联物或融合蛋白就是我们所需要的有不同的治疗作用的抗体药物。 抗体药物的研发 抗体药物的研究与开发的技术流程包括：靶分子的挑选、抗体人源化、人抗体制备、抗体基因克隆、抗体库构建、抗体筛选、抗原表位预测、建模分析、动物模型、人体试验、抗体表达载体构建、细胞培养，等等。 当今世界，抗体药物是生物医药的研发热点，单克隆抗体药物引发了生物技术药物开发革新浪潮，在全球生物技术药品的市场份额中稳居第二，并有超过重组蛋白药物的趋势。近年来已20种单克隆抗体药物被美国FDA批准上市，其中有9种已被欧盟批准，并有数十种抗体药物进入Ⅰ期或Ⅱ期临床试验。 ?抗体药物的应用 抗体药物主要应用在临床治疗上，尤其是肿瘤疾病的临床治疗。很多抗体对肿瘤细胞有选择性杀伤作用，可用来做很多肿瘤的临床治疗。目前已经开发的大部分抗体药物基本都是肿瘤治疗药物。此外，除用于肿瘤的治疗外，抗体可用于治疗多种疾病，比如自身免疫性疾病、感染性疾病、心血管病、老年性疾病，等等。 抗体药物分类 目前正在进行开发和已经投入市场的抗体药物主要有以下几种用途：器官移植排斥反应的逆转；肿瘤免疫诊断；肿瘤免疫显像；肿瘤导向治疗；哮喘、牛皮癣、类风湿性关节炎、红斑狼疮、急性心梗、脓毒症、多发性硬化症及其他自身免疫性疾病；抗独特型抗体作为分子瘤苗治疗肿瘤；多功能抗体（双特异抗体、三特异抗体、抗体细胞因子融合蛋白、抗体酶等）的特殊用途。 治疗肿瘤抗体药物的历史 1.1抗体药物的诞生与发展 100多年历史 1890年，Behing等人已经开始采用抗毒血清治疗毒素中毒，这些抗毒血清的活性药物成分就是其中的中和毒素的多克隆抗体，它们可以说是最早的抗体药物。 2001年，FDA批准抗地高辛多克隆抗体治疗地高辛中毒，可见多克隆抗体药物在治疗各种急性中毒中依然发挥着重要的作用。 但，多克隆抗体药物因其异质性和异源性，其药效学、药理学效应、体内非特异分布及毒副作用无法有效控制，因而在其他非急性疾病，例如恶性肿瘤、风湿病等的治疗中均难以发挥作用。 单克隆抗体药物的出现为抗体药物的发展起了关键性的推动作用。 Kohler和Milstein于1975年创立的杂交瘤技术，第一次获得了抗单一抗原的单克隆抗体。单克隆抗体专一识别并与特异位点结合的特性使之可以在有效地发挥药效的同时减少毒副作用。 1982年，Philip Karr的淋巴瘤患者对专门为其特制的鼠抗独特型单克隆的治疗表现为完全缓解，几乎治愈。 缺点： 可引起人体产一人抗鼠抗体(HAMA)，无法在人体内反复应用; 到达肿瘤的药物较少，对肿瘤细胞的杀伤力有限，不能发挥明显的杀伤肿瘤的作用; 靶向性差与毒副作用强; 成本高。 20世纪80年代，导向治疗肿瘤的策略应运而生，“生物导弹”的思路掀起了抗体药物的热潮。 1984年，利用DNA重组技术，将鼠单克隆抗体的可变区与人抗体恒定区嵌合拼接，发明了更接近人抗体的嵌合抗体。 1986年，进一步将鼠单克隆抗体可变区中的多数序列及恒定区序列均替换为人抗体的序列，创立了改形人源化抗体技术，理论上使得被改造的工程抗体比嵌合抗体更接近于人抗体。 20世纪80年代，随着抗体库技术、嵌合小鼠技术、转基因小鼠技术的出现，又发展了全人体抗体。 嵌合抗体、改形抗体、全人抗体技术的建立，基本解决了抗体药物的异源性问题。 成本：20世纪90年代，控制在2$/mg以下. 1.2治疗肿瘤抗体药物的兴起 近20年