遗传的结肠直肠癌(CRC)教材教学课件.ppt

临床上HNPCC家庭成员患CRC的风险性:荷兰 HNPCC 散发直肠癌 发病年龄 44 69 定位 pr:53% pr:32% ds:41% ds:68% Cl35 10% .07% Cl50 24% .5% Cl75 42% 5.3% Voskuil, Int J CA 1997;72;205 含有遗传的MSH2/MLH1基因HNPCC家庭成员患CRC的风险性:荷兰 % CRC 寿命 80 女性 83 男性 92 子宫内膜 50 Vasen,Gastro 1996;110;1020 HNPCC ~90%肿瘤表现出微卫星不稳定性(MI) 生殖细胞错配修复基因的缺陷 第二突变——体细胞突变 散发CRC中表现出的微卫星不稳定性(MSI) 散发直肠癌中占10-15% 在HNPCC中:生殖细胞+体细胞=MSI 散发CRC——通过MLH1基因的启动子甲基化而引起的体细胞两个等位基因的突变 正常等位基因 MLH1启动子 外显子1 外显子x 基因表达 MLH1 蛋白 MLH1启动子 外显子1 外显子x 突变 变异的 MLH1蛋白 基因表达 基因不表达 无MLH1蛋白表达 MLH1启动子 外显子1 外显子x 甲基化 TC=transcription complex 转录复合物 对hMLH1或hMSH2进行基因检测 DGGE SSCP IVSP 直接测序 基因检测 灵敏度 花费($) 测序 90% 800-3,000 CSGE测序 90% 1500 筛选（SSCP） 95-100% 800 筛选（PTT） 50-60% 750 MSI NA 300 Gastro 2001;121;195 对MSH2/MLH1进行基因检测 509位芬兰CRC患者 63MSI 10(2%)错配修复基因变异 5/10奠基者突变 7/10符合Amsterdam标准 所有人不是家族带有Hx的年轻人,就是已有癌症的人。 Aaltonen, NEJM 1998;38;1481 MMR基因检测的预测模型 184个被检家族:26%存在错配修复基因突变 1)确诊患病的平均年龄 2)至少一名成员患有子宫内膜癌 3)Amsterdam标准 Wijnen, NEJM 1998; 339; 511 MMR基因检测的预测模型 Wijnen, NEJM 1998; 339; 511 逻辑斯蒂模型 可能性20% 可能性20% MSI — + 无 MMR分析 MMR分析 Bethesda准则和MMR突变 N=125, “高危 Frankfurt,GE +BC -BC 总计 N 58(46%) 67(54%) 125 MSI 17(29%) 5(7.5%) 22(18%) MMR突变 11(65%) 0(0%) 11(9%) B1—B4 46(79%) Raedle, Ann Int Med 2001;135;566 Bethesda vs. Amsterdam MMR突变 MSI率 预测MSI的标准 敏感度 特异度 Amsterdam 6/6 27 94 AmsterdamⅡ 8/10 46 90 Bethesda 11/17 77 60 Raedle, Ann Int Med 2001;135;566 MSI的投入产出比 使用MSI(Bethesda 方针)和MMR突变得出的分层次决策图表 90%用于筛检患癌症和有患癌亲属的病人 $4,874-21,576/life year gained 敏感性分析-常见HNPCC突变#1因素 Ramsey, Ann Int Med2001;135;577 遗传的结肠直肠癌(CRC):从基因检测的角度来预防 Robert E. Schoen, MD MPH 医学和流行病学副教授 匹兹堡大学肠胃病学部 结肠直肠癌——流行病学 美国引起癌症死亡的第二主因 新增病例130,000/年 死亡人数48,000/年 1999年美国因癌症死亡情况的估计 男性 肺癌——31% 前列腺癌——13% 结肠直肠癌——10% 女性 肺癌——25% 乳腺癌——16% 结肠直肠癌——11% CRC对寿命的威胁(LR)(%) 男性+女性 LR Dx LR 死亡率 所有种族 5.88 2.57 白种人 5.99 2.63 黑种人 4.42 2.14 SEER