[医药]急性毒性试验.ppt

急性毒性试验（单次给药毒性试验） 定 义 研究动物一次或在24小时内多次给予受试物后，一定时间内所产生的毒性反应。 目 的 ※观察药物毒性及其毒性靶器官 ※为其它安全性试验的剂量和观察项目的设计提供信息 ※为I期临床起始剂量的设计提供信息 什么时候进行？ ※药物安全性研究中首先进行的试验 ※啮齿类 非啮齿类 （发现毒理学研究） 怎么做？ 急性毒性试验的基本要求 啮齿类 ※两种动物 非啮齿类 ※两种性别 ※两种给药途径 怎么做？ 动物选择 种类 ※对受试物敏感的动物 ※啮齿类和非啮齿类各一种 ※非啮齿类动物种类应与长期毒性试验一致 怎么做？ 动物选择 年龄 ※通常选用健康成年动物 小鼠 5-6周龄 大鼠 6-8周龄 犬 6-8月龄 猴 3-4岁 ※拟用于儿童的药物可选用幼年动物 怎么做？ 给药途径 ※如临床拟用静脉给药则可仅此一种途径 ※一般采用临床给药途径加上静脉给药两个途径 ※如不能静脉给药可改为其它途径 怎么做？ 剂量 ※化学药物最高剂量 静脉给药：2 g/kg 口服给药：2-5 g/kg ※临床拟用剂量的100-300倍 怎么做？ 给药容量：各剂量组应按等容量，不等浓 度的给药原则 最大给药容量：可参考相关的文献 怎么做？ 口服（包括灌胃）给药前通常禁食过夜（至少小鼠3-4 h），但不禁水，给药后仍需禁食2-4 h（小鼠1-2 h） 原因： ※胃内容影响给药容积 ※胃内容可能会影响药物的吸收 怎么做？ 观察期限 ※一般给药后连续观察14天 ※如给药第2周内发生动物死亡或出现新的毒性反应时，应延长观察期限 怎么做？ 观察终点 ※死亡 ※明显毒性征状 怎么做？ 观察指标 ※死亡情况 ※体重等一般情况 ※征状（Sign） 症状(symptom) ※实验室等检查 怎么做？ 病理指标 ※病理学检查 ●所有动物（计划处死、濒死、死亡）都应进行大体解剖 ●大体解剖发现异常时应进行组织病理学检查 近似致死剂量法 ※动物 ●种类：非啮齿类 ●数量：一般6只 ※观察终点：死亡 近似致死剂量法 ※剂量： 根据文献和啮齿类动物急性毒性试验结果，估计可能出现明显毒性反应到发生死亡的剂量范围，按50%递增法列出剂量序列表 近似致死计量法 ※方法： 选取剂量序列表中的某个区段，每个剂量（也可每隔一个剂量）给一个动物 ※结果： 近似致死剂量范围—最高非致死剂量与最低致死剂量间的范围 累积剂量法（金字塔法） ※动物 ●种类：非啮齿类 ●数量：8只 ●性别：雌、雄各半 ●分组：分对照、给药2组 ※观察终点：死亡 累积剂量法 ※剂量： 1、3、10、30、100、300、1000、3000 mg/kg 或10、20、40、80、160、320、640、1280 mg/kg ※方法： 从低剂量开始，隔日给予下一剂量，直至动物死亡 累积剂量法 ※结果 ●无动物死亡：MLD（minimum lethal dose 最小致死剂量）和LD50大于最高剂量 ●某一剂量动物全部死亡：MLD和LD50在该剂量和前一剂量间 ●某一剂量动物部分死亡，MLD在该剂量和前一剂量间，LD50位于首次出现死亡和全部动物死亡的剂量间 累积剂量法 ※结果 ●如无动物死亡，常以最高剂量给予动物5-7天，以确定后续的重复给药试验中高剂量的选择 最大给药量法（限度试验） ※适用条件 ●在合理的最大给药浓度和合理的最大给药容量的条件下仍达不到上述剂量要求 ●更高的剂量所产生的信息不具有更进一步的价值 最大给药量法 ※方法 ●一般使用10-20只动物 ●连续观察14天 ※结果 ●无动物死亡—MLD大于限度剂量 ●动物死亡50%--LD50限度剂量 ●动物死亡50%需要重新设置限度剂量或改用其他方法 半数致死剂量法（LD50） 经典的急性毒性实验方法 ※LD50值的意义 ●用于比较药物毒性大小 ●用于计算TI（治疗指数）LD50/ED50 ●为设置I期临床试验的起始剂量提供依据 LD50法 ※LD50法的不足 ●动物用量大 ●观察重点—死亡 ● LD50值受较多因素的影响，差别可达2.44～8.38倍 ● LD50的意义不如NOAEL和MLD LD50法 ※动物 ●种类：小鼠 ●体重：18～22 g/只 ●分组：一般6组 ●每组动物数：10～20只（每组动物数相等） ●性别：雌、雄各半 LD50法 ※