水通道蛋白4抗体在视神经脊髓炎谱系疾病和非器官特性自 .doc

科技计划项目可行性研究报告 立项的背景和意义； 水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）是中枢神经系统中重要的水通道蛋白，参与脑组织与血液、脑脊液间的水转运和渗透压调节。经免疫组化检测显示，在脑和脊髓接触毛细血管和软脑膜的星形胶质细胞终足上、下丘脑视上核胶质板、室管膜细胞的基底外侧膜均有AQP4的明显表达。2005年Lennon等[1]在视神经脊髓炎（Neuromyelitis optica，NMO）患者血清中发现了一种AQP4自身抗体，并证实AQP4抗体是NMO相关疾病的敏感和特异性标记。AQP4抗体作为NMO特异性抗体参与NMO的发病过程，支持NMO与多发性硬化是两个独立疾病单元的观点。 2007年Winngerchuk等[2]提出，NMO谱系疾病（NMO spectrum disorders, NMOSD）的概念，包括肯定的NMO、NMO高危综合征、伴有与AQP4分布有关的脑损害的NMO、伴有系统自身免疫病的NMO。同样，流行病学调查发现[3, 4]，NMO合并非器官特异性自身免疫性疾病（Non-organ-specific Autoimmunity）如原发性干燥综合征(Sj?gren syndrome, SS)和系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)的发生率为38-75%。因此，近年来对于神经系统症状是非器官特异性自身免疫性疾病的并发症还是独立的疾病单元这一论题得到较多关注。研究AQP4抗体在NMO及非器官特异性自身免疫疾病的分布和相关性，对疾病的早期诊断、鉴别诊断、治疗和预后均有重要的意义。 二、国内外研究现状和发展趋势； AQP4抗体的发现开辟了认识NMO病理生理机制的新途径。目前研究发现AQP4抗体的可能致病机制有：（1）参与血脑屏障的破坏，（2）启动炎性免疫反应，激活补体和细胞因子，导致血管周围的炎性细胞浸润，（3）介导星形胶质细胞损伤及脱髓鞘作用。随着对NM0的研究进展，NMO和其他自身免疫性疾病的联系越来越受到人们的重视。有研究发现部分NMO患者合并SLE和SS，且约50％ (38％～75％)首诊NMO 者外周血中抗核抗体（ANA）和抗SSA抗体阳性，对于这些神经精神症状是SLE／SS的并发症还是独立的疾病单元这问题近年来逐渐引起较多的关注。Pittock[5]等就此提出了3种观点：(1)将所有AQP4抗体阳性的NMO、长节段横贯性脊髓炎和复发性视神经炎归入NMOSD，该病可以合并ANA和抗SSA抗体阳性，SLE／SS完全独立AQP4抗体阴性的脊髓炎和复发性视神经炎纳入其并发症范畴。(2)NMO和SLE／SS是两组独立的疾病单元，各按其制定的诊断标准做出诊断，两组疾病间可有重叠。(3)AQP4抗体和其他非特异性自身抗体均无疾病特异性，两组疾病完全独立，即NMO可有非特异性自身抗体，SLE／SS亦可有AQP4抗体并合并脊髓、视神经的损害。国外有临床研究[6]显示109例伴随神经系统表现的各种风湿性疾病患者，同时也显示并发NMOSD损害的患者AQP4抗体阳性率为85％，这与无风湿性疾病的NMOSD患者AQP4抗体阳性率以及抗体滴度差异无统计学意义，而单独风湿性疾病或除NMOSD损害外其他神经系统表现者全部阴性，提示AQP4抗体涉及非器官特异性自身免疫疾病伴发NMO表现的发病机制，这些患者应属于自身免疫性AQP4抗体通道病。Wandinger KP等[4]评价了AQP4抗体作为风湿性患者神经损害的潜在标志物的临床意义。结果发现长阶段横贯性脊髓炎或复发性视神经炎者的AQP4抗体均阳性，而无神经系统表现者AQP4抗体阴性。Katsumata Y等[7]回顾性分析626例住院的SLE或SS，评估与全身性自身免疫性疾病相关的血清AQP4抗体和NMOSDS之间的关联，提出AQP4抗体存在于一些SLE / SS患者脊髓炎/视神经炎，可能与临床结果相关。AQP4可能作为全身性自身免疫性疾病相关的NMOSDS的潜在标志物。但该实验为前瞻性实验，且并没有应用的特异性和敏感性较高的测定AQP4抗体方法。由于在AQP4抗体与SLE／SS关系的研究中观察例数尚少，因此在关于SLE／SS与NMO是相互叠加还是相互独立的问题上目尚难以得出确切的结论。目前国内研究多集中于综述[8]或者原发性干燥综合征等自身免疫性疾病合并视神经脊髓炎的病例分析研究[9]，且例数较少。但对于AQP4抗体在NMOSD及非器官特异性自身免疫性疾病的相关性研究较为少见。 参考文献： [1] Wingerchuk DM, Lennon VA, Pittock SJ, et al. Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica [J].Neurolo