新生儿遗传性疾病诊治进展概要.ppt

病史特点 入院予监护，抗炎治疗。在我院查心肌酶谱提示：乳酸脱氢酶7235μ/L，肌酸激酶12475μ/L，肌酸激酶同工酶568μ/L，肌钙蛋白正常。予磷酸果糖治疗。查谷丙转氨酶98.9u/L，予美能处理。头颅B超提示颅内出血Ⅰ级。其他检查包括血尿粪常规检查，胸腹X片，心脏彩超心电图，TORCH，传染病四项病毒，甲状腺功能及血培养均无异常。送串联质谱阴性。治疗8天，复查心肌酶谱和转氨酶均降至正常，呕吐、腹泻症状缓解。予出院。 出院后不久症状再次反复，外院住院治疗，最终死亡。串联质谱结果提示极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症。 基因诊断 VLCAD由ACADVL基因编码，位于染色体17p13.1，含20个外显子。 两个突变位点（均为杂合性） p.Thr99ThrfsX4??? c.295_296delAC 5号外显子 框移突变 p.Arg615Ter?????? ?? c.1843CT 20号外显子 无义突变 两个突变均造成ACADVL 氨基酸编码提前终止，很可能影响其蛋白功能。 极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 是由于细胞线粒体内脂肪酸B氧化中的关键酶极长链酰基辅酶A脱氢酶(VLCAD)基因先天缺陷所致的常染色体隐性遗传疾病，是一种较罕见的遗传代谢性疾病。 根据起病年龄和临床表现分为三型：心肌病型、肝型、肌病型。心肌病型最常见，新生儿及婴儿早期发病，病情重，病死率高。 临床诊断可通过血串联质谱检测血肉豆蔻烯酰基肉碱(C14：1)水平进行，进一步确诊可通过基因诊断、酶学分析及脂肪酸氧化流量分析。 治疗上主要包括避免空腹．减少长链脂肪酸的摄入，补充中链甘油三酯等。 国际儿科学杂志，2011.9,38（5），429-433 遗传代谢性疾病 多数无家族史，父母近亲婚配后代发病率高。 有的同胞中有相同不明原因病史：抽搐，脑病，败血症， 反复呕吐，拒食，脱水酸中毒和死亡。 家族性疾病（进行性神经病变） 母亲多次自然流产史 临床要结合多种确诊实验技术 临床：发病年龄、临床症状和表现（经典型，轻型、隐匿型） 代谢物：氨基酸、有机酸、糖、脂肪酸、肉碱、类固醇激素、钙、磷、金属等 蛋白质：各种特异性酶活性测定、铜蓝蛋白、血红蛋白 基因：DNA测序 突变 缺失 插入 基因芯片 1.新生儿群体筛查 2.临床遗传代谢病高危患者 Suspect an IEM is easy, make a diagnosis is difficulty, never say “never” is a useful maxim. 古人云：圣人不治已病治未病 西方谚语：在悬崖边设一道栅栏胜过在悬崖下建一所医院 预防 治疗 串联质谱——新生儿筛查的发展方向！ 遗传代谢病发病机制 基因突变 酶的合成停止 酶的活性降低 膜及受体转运异常 底物蓄积 正常代谢产物缺乏 毒性代谢产物蓄积 遗传代谢病临床症状 急性期症状： 感染、发热、摄食大量蛋白质食物等可为发病诱因。两次发作间期可完全正常。表现为共济失调、昏迷等。以呕吐、嗜睡、肌张力低下、惊厥为前驱症状。伴不同原因所致的低血糖、高氨血症和酸中毒,反复酸中毒可引起严重中枢神经系统损伤甚至死亡。 慢性期症状： 消化系统症状 ：长期食欲不佳、喂养困难、慢性呕吐和腹 泻 神经系统症状 ：进行性精神运动发育迟缓、惊厥、感觉障 碍、共济失调、语言障碍、智能落后 先天性颅脑畸形、脊髓症状群 肌肉症状 ：肌力和肌张力低下、进行性肌病 非特异性症状 ：生长迟缓、免疫缺陷等 无症状或症状延迟 大部分遗传代谢病在新生儿期即发病， 约1/3病例有无症状期，或延迟至青春期甚至成人期发病。 遗传代谢病的其他实验室检查 血常规，尿常规 血气分析，血电解质，血糖，血氨，血乳酸 肝肾功能 脑电图 脑CT 遗传代谢病的治疗 急性期：纠正水电解质酸碱平衡紊乱 左旋肉碱，维生素等 特殊奶粉 酶替代治疗或基因治疗 遗传代谢病预后 预后 ＞80% 造成神经系统损害 导致多脏器伤害 ＞ 70% 脑瘫、智力低下、顽固性惊厥、拒食、呕吐、神经功能异常等一系列严重并发症，甚至引起昏迷或死亡。 如肝脏肿大、肝功能不全、肾损伤、黄疸、青光眼、白内障、容貌怪异、毛发异常、皮肤异常、耳聋等症状。 ＞ 40% (如未及早发现) 导致终身残疾或死亡 串联质谱技术用于高危儿的检测指征 喂养困难，再发性呕吐，黄