药物化学第五章 抗生素氨基糖苷大环内酯四环素 ppt课件.ppt

? 对于土霉素由于R1为OH，可与C-4位二甲氨基形成氢键，4位差向异构化难于四环素; ? 对于金霉素由于R4为Cl，其空间排斥作用使4位差向异构化易于四环素; P-160 (4) 与金属离子反应 因结构中含有许多羟基(酚羟基, 烯醇羟基)和羰基，在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物. 与钙或镁形成不溶性的钙盐或镁盐(体内呈黄色); 与铁离子形成红色配合物; 与铝离子形成黄色配合物; P-160 (5) 差相异构化 四环素类4位二甲氨基处于α键，在pH2～6条件下，1位羰基的吸电子作用使电荷向1位转移，4β-H缺电子离去，生成4α-H差向异构体。在酸性条件下，差向异构体可脱水生成脱水差向异构体。 4-表四环素(4-epitetracycline) 二、四环素类抗生素的构效关系 (1) 四环是生物活性所必须的，1~4位的取代基是基本药效团，改变其结构活性消失，仅可对酰胺基的氢上进行改变理化性质的前药修饰; (2) 5~9位取代基为非活性必须基团，改变可保留或增加活性，改善化学稳定性和药代动力学性质;一般7位为吸电子基团时增强对G+和G-的活性； (3) 6位羟基易引起脱水和开环反应，且可降低脂溶性影响体内吸收，因此可对6位进行结构改造 A、6位去羟基如多西环素和米诺环素，抗菌活性增强； B、6位甲基对抗菌活性无影响； (4) 10~12位的多酮系统结构对抗菌活性很重要，氧的电子云密度越高，活性越强。此部分与细菌形成金属络合物，干扰蛋白质的合成。 三、四环素类抗生素的作用机制 通过与细菌蛋白体30S亚基结合，抑制核糖体蛋白质的合成来抑制细菌生长。 四环素类C10～C12位是烯醇和酮的多电子系统，与靶点的多个氨基酸残基结合，并和镁离子形成配合物，对抗菌活性产生重要影响。 第六节 其它类别抗生素 (Miscellaneous Antibiotics) 1 氯霉素(Chloramphenicol)是1947年由委内瑞拉链霉菌培养液中得到的，确认结构后次年用化学方法合成并应用于临床。 抗菌谱广，对G-及G+均有作用，临床用于治疗伤寒，副伤寒，斑疹伤寒等。 缺点：毒性大，可逆性骨髓抑制，再生障碍性贫血及灰婴综合症; 作用机制：抑制细菌蛋白质的合成 P-161 具有毒性大，水溶性小，味苦的缺点 2、进行结构改造得到一系列衍生物 前药 氟苯尼考 R2—F 氯霉素及其衍生物构效关系 苯环上对位硝基是活性必要基团,邻位, 间位取代时均无效; 若用乙酰基替代硝基,作用增强; 若以-CN, -CONH2, -NH2, -NHR, -OH等取代时活性消失; 苯环是必要基团,若以其它杂环,脂环取代时抗菌效力均下降; 具有高度立体专一性，只有1R,2R-即D(-)-异构体才显示抗菌活性; 二氯乙酰氨基为侧链时活性最强; 氯霉素的旋光异构体 P-162 氯霉素的合成： 第三节 氨基糖苷类抗生素 （Aminoglycoside antibiotics） 氨基糖苷类抗生素的基本结构是由苷元和氨基糖分子通过糖苷键（氧桥）连接而成 氨基糖 + 氨基环醇（苷元） 氨基糖苷 天然氨基糖苷类 分 类 阿米卡星、奈替米星 异帕卡星、阿贝卡星 半合成氨基糖苷类 来自链霉菌属 来自小单胞菌属 庆大霉素、西索米星 小诺米星、福提米星 根据来源： 链霉素、卡那霉素 新霉素、妥布霉素 大观霉素 氨基糖苷类抗生素的共性 （1） 化学结构相似 （2） 体内过程相似 （3） 抗菌谱相似 （4） 抗菌机理相似 （5） 耐药性相似 （6）不良反应相似 （1）化学结构相似 氨基糖 + 氨基环醇（苷元） 氨基糖苷 （2）体内过程相似 吸收：有机强碱，口服难吸收，仅用于肠道感染 分布：血浆蛋白结合率低，主要分布于细胞外液； 在耳淋巴液和肾皮质中浓度高； 消除：不被代谢，原形肾小球滤过排泄。 （3）抗菌谱相似 1、 G-菌 对 G-杆菌有强大的杀灭作用； 对 G-球菌效差 耐药金葡菌：有效 链球菌：无效 3、 结核杆菌：链霉素、卡那霉素、阿米卡星 4、 肠球菌、厌氧菌：无效 2、 G+球菌 （4）抗菌机理相似 抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止） —— 静止期杀菌药