药物化学11 抗生素课件.ppt

四、四环素类的构效关系 1.结构中四个环是生物活性所必须的。A环1～4位的取代基是抗菌活性的基本药效团。 2. C-11~C12α位双酮系统结构对抗菌活性很重要。 3. C-5~C9位的改造可保留及增强活性。7－位吸电子基团增强活性。 4.去除6－位羟基可消除结构中的不稳定因素。 半合成四环素类 半合成四环素抗菌活性、稳定性、体内吸收等方面均优于天然四环素。 1. 改造方法：6-去氧（ 稳定性） ；6-去甲基（无用） 5α-羟基可保留（稳定性、降低毒性）。 ? 2. 代表药物： 多西霉素 Doxycycline （强力霉素、6-脱氧土霉素） 盐酸多西环素(Doxycycline Hydrochloride) 又称为盐酸脱氧土霉素或盐酸强力霉素，为半合成四环素类衍生物。 作用特点——长效、高效，但消化道反应较大（饭后服）。 口服吸收快而完全、抗菌效力增强2~10倍，特别是对耐药菌仍有效?。是目前最常用的半合成四环素。 这类抗生素的化学结构通常由1，3-二氨基肌醇，如链霉胺(Streptamine)，2-脱氧链霉胺(2-Deoxystreptamine)，放线菌胺(Spectinamine)为甙元与某些特定的氨基糖通过糖甙键相连而成。 11.4 氨基糖苷类抗生素 1. 构性关系 ① 多羟基 —— 极性强，水溶性（口服极少吸收，须注射给药）。 ② 脂肪胺、胍——呈碱性，药品为其硫酸盐。 ③ 甙结构——在酸碱性条件下易水解失效。 ④ 多手性碳—— 具旋光性 2、作用特点 主要抗需氧革兰氏阴性杆菌（速效杀菌剂）；可产生耐药（细菌钝化酶）性；有肾毒性（代谢不失活、原药肾排出）、耳毒性（不可逆耳聋/对儿童毒性更大）等不良反应。 3. 代表药物：链霉素、阿米卡星、庆大霉素 第一个抗结核药 11.4.1 链霉素 链霉素是1940年发现的，是第一个氨基糖苷类抗生素，主要用于抗结核。 缺点：一是易产生耐药性，须联合用药；再是耳毒性。 11.4.2 庆大霉素 1963年，从紫红小单胞菌中分离得到含多种组份的庆大霉素复合物。临床上庆大霉素是指含庆大霉素C1，C1α，C2的混合物。 抗菌作用强，常首选治疗常见G-菌感染 1. 广泛用于G-菌感染，常首选。 2. 抗绿脓杆菌有效，常合用羧苄西林、头孢类治疗病因不明的G-菌混合感染。 3. 口服用于肠道感染及肠道手术前给药。 11.4.3 卡那霉素 卡拉霉素为光谱抗生素，对G-、G+以及结核杆菌都有效。 11.5 大环内酯类抗生素 大环内酯类结构特征：具有多羟基的14～16元环内酯，1～3个去氧氨基糖，至少在5位有一个糖苷基，在3位上常有第二个糖苷基。 16原子 AS=氨基糖； NS=中性糖 大环内酯类抗生素抗菌谱及代表药物 它们的抗菌谱与青霉素G类似，对革兰氏阳性菌和某些革兰氏阴性菌有高活性。另外，它们对军团菌、支原体和衣原体也有活性。 红霉素是使用最广泛的大环内酯类抗生素，于1952年从红色链丝菌的发酵物中分离得到，由红霉素A、B和C的混合物组成，其中最主要的、活性最高的组分是红霉素A，B活性低，毒性大，C的活性也很低。 红霉素A (Erythromycin A) 脱氧氨基糖 克拉定糖 红霉素的抗菌作用 红霉素对革兰氏阳性菌活性很高，用于链球菌和肺炎球菌引起的感染。 它对通常具有抗性的葡萄球菌活力较低，对某些革兰氏阴性菌具有活力，如奈瑟菌、嗜血杆菌和鲍特菌。 红霉素缺点是抗菌谱窄，水溶性小，只能口服，半衰期1~2h，对胃肠道有刺激，在酸中易分解失活。 红霉素化学性质不稳定，在酸性环境下易发生苷键水解，遇碱内酯环则易破裂。 罗红霉素 在红霉素化学结构上进行结构改造，得到罗红霉素 。罗红霉素对酸稳定，口服吸收迅速，副作用小，具有最佳的治疗指数，多用于儿科。 克拉霉素 克红霉素对胃肠道的刺激比红霉素低，对酸稳定，活性明显高于红霉素，且具有更长效的血液浓度，所以一天只需服用两次，对需氧菌、厌氧菌、支原体和衣原体活性比红霉素强2~4倍。 11.6 氯霉素类抗生素 氯霉素是早期应用的一种广谱抗生素，主要缺点是毒性大，抑制骨髓造血系统，产生再生障碍性贫血，所以临床应用 受限。 但迄今为止它在控制伤寒、斑疹伤寒方面仍是首选药。 掌握内容 （1） 结构通式：青霉素类、头孢菌素类、四环素类。 （2）代表药物：青霉素（青霉素G）、阿莫西林、头孢氨苄 、 四环素的结构、理化性质、稳定性 （ β-内酰胺类、四环素类）、用途及不良反应（氨基糖甙类）。 （3） β-内酰胺类的结构