光谱法和分子对接技术研究fto蛋白与小分子的相互作用.pdf

摘要 摘要 研究蛋白质与小分子配体的相互作用，不仅可以探究小分子对蛋白质结构 和功能的影响，还有助于了解小分子在体内的分布、吸收、代谢等信息，为新 药的设计、开发以及药物分子结构的改造提供参考。FTO(The fat mass obesity associated)基因是第一个被确认的肥胖易感基因，它高度表达于下丘脑、骨骼肌、 脂肪等组织器官，可以通过控制食物摄入和能量消耗来影响肥胖。FTO 基因编 码的蛋白质是一种核酸去甲基化酶，它在哺乳动物体内的主要作用是调节能量 平衡。因此，研究FTO 蛋白与小分子的相互作用对于治疗肥胖相关药物的研发 具有重要意义。 荧光和紫外-可见吸收光谱法，具有操作简单、灵敏度高和分析速度快等优 点，可以同时给出小分子与蛋白质相互作用的猝灭机理、结合常数、作用力类 型以及蛋白质的构象变化等信息。分子对接技术可以形象地呈现出小分子与蛋 白质相互作用的结果。本论文综合运用光谱分析法和分子对接技术对六组不同 类型的小分子与FTO 蛋白的相互作用进行了研究。论文包括以下七个部分的内 容： 第一章概述了小分子与蛋白质相互作用的研究意义，并对FTO 作了简单介 绍。综述了常见的研究方法和相互作用的研究内容。 FTO ( ) 第二章研究了 与三种黄酮类化合物 槲皮素，芹菜素，柚皮素 的相互 作用。光谱法的研究结果表明这三种化合物对FTO 內源荧光的猝灭属于静态猝 灭；槲皮素与FTO 结合的作用力主要为疏水和静电作用，而芹菜素和柚皮素与 FTO 之间的作用力主要为疏水作用和氢键；在三个化合物中，槲皮素与FTO 的 结合能力最强，这可能与其结构中含有较多的羟基有关；柚皮素可以使色氨酸 残基微环境的极性增加。 FTO Q1 Q2 第三章研究了 与六种喹唑啉酮衍生物的相互作用。结果表 ， 、 、 Q3 和Q4 可以使FTO 的內源荧光发生猝灭，且猝灭机制为静态猝灭，而Q5 和 Q6 并不能使其发生猝灭，我们认为这可能与分子结构中的取代基有关；分子的 空间位阻是影响前四种衍生物与FTO 结合强弱的主要因素，位阻越小越有利于 结合；疏水作用力在它们的结合过程中发挥了主要作用；Q2 和Q4 可以使色氨 酸残基的微环境极性发生改变。 I 摘要 FTO Taiwaniaquinones( ) 第四章研究了 与四种 两组同分异构体 的相互作用。 结果表明，四种Taiwaniaquinones 引起FTO 荧光猝灭的机制均为静态猝灭；两 组同分异构体与FTO 结合能力的强弱与分子中的共轭体系有关；T1 能使色氨酸 的微环境发生变化；疏水作用力在结合过程中发挥了主要作用。 第五章研究了FTO 与四种2-氨基色酮化合物的相互作用。研究表 ，四种 2-氨基色酮化合物均能够导致FTO 发生荧光猝灭，且猝灭机理为静态猝灭；分 子的空间位阻是影响化合物与FTO 结合强弱的主要因素；疏水作用力在结合过 程中发挥了主要作用；色氨酸和酪氨酸残基所处微环境的极性基本未发生改变。 第六章对FTO 和三种核苷类似物的相互作用进行了研究。结果表明，三种 FTO N1 FTO 核苷类似物引起 荧光猝灭的机理均为形成复合物的静态猝灭； 与 的结合以疏水作用为主，N2 主要依靠氢键和范德华力，N3 则以氢键为主；三种 核苷类似物中，N1 对FTO 的猝灭和结合能力最强，这可能与N1 分子中含有非 N2 N3 极性的苯环有关；同步荧光的