第2章毒理学基本概念概要.ppt

MTD( maximal tolerance dose): 最大耐受剂量 MLD/LD01(minimum lethal dose): 最小致死量 高 低 安全限值或VSD NOAEL LOAEL LOAEL 阈 阈 NOAEL MTD MLD LD01 LD50 LD100 慢性 急性 各种毒性参数和安全限期的剂量轴 二、休药期（withdraw time） 休药期也成屠宰前清除时间。是指一种药物从给动物用药开始一直到允许屠宰上市的时间。 休药期长短与药物种类、剂型、剂量而异，也与动物种属差异有关。FDA有明确规定。 河鲀毒素是小分子量、非蛋白质的神经性毒素，毒性比剧毒的氰化钠还要高1250多倍，0.5mg即可致人于死命。吸收后迅速作用于神经末梢和神经中枢，阻碍神经传导，从而引起神经麻痹而致死亡。 TTX中毒潜伏期很短，短至10-30min，长至3-6h发病， * 1956年反应停进入市场至1962年撤药，全世界30多个国家和地区(包括我国台湾省)共报告了海豹胎1万余例 反应停是第一个被明确为人类致畸的药物。此后全世界进行了大规模的药物致畸的研究，结果发现了不少药物有不同程度的致畸作用。 最近经研究证实，反应停的致畸作用仅限于其组分中两种互为对映体的手性分子中的一种，另一种分子是安全的。 * 小鼠对黄曲霉毒素B1的致癌性有一定的抵抗能力 小鼠体内含有谷胱甘肽转硫酶的同功异构酶，与黄曲霉毒素B1 的致癌性环氧化物具有高亲和力，可对其进行解毒 甲醇致盲：甲醇对视神经和视网膜有特殊的选择作用，在眼房水和玻璃体液内的甲醇经过醇脱氢酶的作用，转化为甲醛和甲酸，抑制视网膜氧化磷酸化过程，使不能合成ATP，细胞发生变性,致使视网膜和视神经病变，引起视神经萎缩，最终导致双目失明。 放射性131碘治疗甲亢，甲状腺细胞对碘化物具有特殊的亲和力， * 中毒的机理是亚硝酸盐将血红蛋白的二价铁氧化为三价铁，使血红蛋白成为高铁血红蛋白，失去携带氧的能力，造成机体缺氧。 症状以紫绀为主。皮肤粘膜、口唇、指甲下最明显，除紫绀外，并有头痛、头晕、心率加快、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、烦躁不安。严重者有心律不齐、昏迷或惊厥，常死于呼吸衰竭。中毒的特效解毒剂为美兰。 * 甲基汞是一种具有神经毒性的环境污染物，主要侵犯中枢神经系统，可造成语言和记忆能力障碍等。其损害的主要部位是大脑的枕叶和小脑， 选择性毒性与全身性毒作用的差别？ * 表现为：机体对外源化学物的负荷增加 → 意义不明的生理和生化改变 → 亚临床改变 → 临床中毒（致癌、致突变和致畸胎作用） → 死亡 * eg.DDT有机氯农药的靶器官是中枢神经系统，但主要蓄积在脂肪 * 测定人体生物材料中化学物或其代谢产物 * 安全性评价或各种允许量标准的制定主要是建立在剂量-反应关系上 * 死亡 临床中毒 亚临床反应 意义不明的生理、生化改变 机体对外源化学物的负荷增加 外源化学物对机体的毒效应谱表现 靶器官（target organ）是指外源化学物可以直接发挥毒作用的组织器官。 靶器官与储存器官：靶器官不一定是毒物浓度最高的场所。 毒作用的强弱，主要取决于毒物在靶器官中的浓度。 许多化学物质有特定的靶器官，另有一些则作用于同一个或同几个靶器官。 在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作用机制可能不同 某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因。 六、靶器官 七、生物学标志（biological marker) 生物学标志：指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质及其代谢产物，以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标。 接触生物学标志 效应生物学标志 易感生物学标志 接触标志（biomarker of exposure) 测定组织、体液或排泄物中吸收的外源性化学物、其代谢物或与内源性物质反应的产物， 作为吸收剂量或靶剂量的指标， 提供关于暴露于外源性化学物的信息，用于人群可定量确定个体的暴露水平。 * 效应标志（biomarker of effect ) 测定机体生理、生化、行为等方面的异常或病理组织学方面的改变， 可反应与不同剂量外源性化学物或其代谢物有关的对健康有害效应的信息 - 铅接触者出现神经传导速度减慢， - 低浓度苯可改变红细胞膜脂流动性等 易感性标志（biomarker of susceptibility)  机体暴露于某种特定的外源化合物时，由于其先天遗传性或后天获得性缺陷而反映出其反应能力的一类生物标志物。 药物或毒物代谢酶多态性、DNA修复酶缺陷、其他遗传易感性素质。 是反映机体对外源性化学物的生物敏感性的指标 生物学标志 从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系