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The Relation between Genomics and Medicine 第 二 节 基因组学与医学关系 ? 医学相关问题 结构基因组学 功能基因组学 蛋白质组学 基因组计划的应用 疾病的分子机制：病原,病理和预后， 疾病的易感性， 遗传与环境的影响。 分子诊断：疾病的预测,药物耐受性， 疾病的分型。 分子治疗：药物靶, 基因治疗 一、基因病的概念 人类疾病大致分为三类： （一）单基因病 （二）多基因病 （三）获得性基因病 基因病：以基因组学为基础，从疾病  和健康的角度考虑，人类疾 病大多直接或间接地与基因 相关。 二、疾病相关基因的鉴定 （一）检测人类基因变异或突变 （二）疾病时基因组差异表达分析 （三）染色体制图定位及疾病相关基因克隆 （一）检测人类基因变异或突变 单链构象多态性(SSCP)、 限制性片段长度多态性(RFLP)， 变性梯度电泳(DGGE)， 单核苷酸多态性（SNPs） 等位型1 等位型2 单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism, SNP） 在人类两个个体之间大约每500—1000bp就有一个碱基差异，如果一个碱基位置发生的变异在上％以上的人群存在，这个位点就被定义为SNP位点。 寡核苷酸杂交分析SNP和等位基因特异寡核苷酸杂交 （二）疾病时基因组差异表达分析 某一疾病或综合征基因组与正常 基因组表达差异的比较。 DNA芯片检测的差异表达谱 （三）染色体制图定位及疾病相关基因克隆 疾病基因定位： 染色体原位杂交、染色体畸形分析、  连锁分析。 疾病相关基因的克隆： 已掌握疾病相关基因或及其产物的确切信息；已掌握与疾病可能相关的基因预测资料；对疾病相关基因毫无所知。 疾病相关基因克隆策略： 功能基因克隆 候选基因克隆 定位基因克隆 定位-候选基因克隆。 三、基因组学与肿瘤病因学 致癌因子引起DNA损伤，可引起突变， 如果关键基因功能改变，导致细胞异常 增殖而发生肿瘤。 鉴定隐性癌基因（肿瘤抑制基因）和显性癌基因。 制图策略，鉴定标志物。 肿瘤基因组解剖工程， 基因重排常导致癌基因失活。 / Chromosome Male Female 1.12 1.76 0.78 1.40 0.86 1.30 0.67 1.40 物理图距离（ Mb ）与 遗传学距离 ( cM ) 的对应关系 cM / Mb （三）基因组DNA序列测定 人类基因组的全部核苷酸(3X109)排列顺序 DNA测序基本步骤 限制性内切酶将大片段DNA切成小的片段 小片段插入（连接）到测序载体中 用测序仪对小片段DNA测序 超级计算机分析测序结果，进行拼接得到 一致序列 DNA 切下的片段插入（连接）到载体中 叠连群测序后得出一致序列 大量的重叠片段 gtatgtacatttttaaaatctcattttaaaaggccagttaaaatgg gtatgtacatttttaa ttttaaaatctcattttaa tttaaaaggccagtta agttaaaatgg 大肠杆菌 (Escherichia coli) 酿酒酵母 (Saccharomyces cerevisiae) 拟南芥(Arabidopsis thaliana) 秀丽小杆线虫 (Caenorhabditis elegans) 果蝇 (Drosophila melanogaster) 小鼠 (Mus musculus) 模 式 生 物 （四）创建计算机分析管理系统 主要的人类基因组数据库 欧洲生物信息学研究所EMBL: /? 美国国家生物技术信息中心NCBI: / 日本国立遗传学研究所DDBJ: http://www.ddbj.nig.ac.jp/ HGP主要任务及内容 主要任务 内容 物理制图 确定染色体上诸如限制性内切 （physical mapping） 核酸酶识别位点，或序列标志 位点（STSs）等的位置图。 遗传制图 确定标志位点在一条染色体 （physical mapping） 上的线性排列顺序。标志位点  间的图