粒线体抗发炎药之标的卫生福利部国家中医药研究所.pdf

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粒线体抗发炎药之标的卫生福利部国家中医药研究所

J Chin Med 27(1): 2701004, 22 pages, 2016 DOI: 10.3966/241139642016062701004 E-ISSN: Journal of Chinese Medicine .tw/jcm/ 粒線體:抗發炎藥之標的 1 2 2,3,* 黃翊恭 、沈郁強 、陳介甫 1 國防醫學院藥理研究所,台北,台灣 2 衛生福利部國家中醫藥研究所,台北,台灣 3 國立陽明大學藥理學研究所,台北,台灣 老年病,尤其慢性發炎隨人口老化而增加,這除了影響健康,對家庭及社會更是重擔, 因之開發抗發炎藥,甚為重要。在 2014 年,有 26 篇以上有關抗發炎、抗老化、抗氧化植 物藥回顧性論文發表,可見從植物藥找新藥的重要性。由粒線體製造的自由基或活性氧物質 (ROS) 是慢性發炎及老化的原因,所以瞭解粒線體的功能有助於抗發炎藥物的研發。粒線體 是共生於細胞內另一種細菌演化而成的,它具有自己的 DNA;粒線體是傳自母系的,而已用 以追蹤現代人的來源。細胞核及粒線體 DNA 所編譯的蛋白質影響彼此的功能。 粒線體與內質網形成的膜 (MAMs) 緊密聯結而相互作用。粒線體不斷進行氧化還原反應、 增生、降解、分裂與融合及傳送到細胞內各處。氧化還原反應由不同內生性及從飲食得到的 物質來調控。粒線體融合使代謝產物、蛋白質、DNA 充分接觸。粒線體分裂將受傷粒線體隔 離,再以粒線體自噬清除之。細胞質的鈣是由內質網經由鈣單向運載蛋白及肌醇三磷酸受體 (IP3R) 傳送到粒線體。IP3R 透過葡萄糖調控蛋白 75(Grp-75) 與 MAMs 上 mTORC 相互作用來 調控粒線體外膜的陰離子通道 (VDAC),參與代謝物、鈣等離子的交換、也抑制內質網壓力與 細胞凋亡。mTORC1 控制粒線體自噬,粒線體活性及製造。粒線體釋放的細胞色素 C 可阻斷 鈣離子所誘導 IP3R 的鈣離子回收,使鈣離子從 ER 和粒線體的釋放量增加。VDAC 與己糖激 酶 2(HK2)結合後、與 B 細胞淋巴細胞蛋白 2(Bcl2)相互作用、減少鈣離子從 ER 進入粒 線體,進而減少 ROS 產生。IP3R 可與 PML-NBs 形成複合體參與鈣和細胞凋亡的調控。磷酸 酶及張力蛋白同源物(PTEN)可拮抗 Akt 所誘導的對 IP3R 的抑制及鈣離子從 ER 的釋放。 PINK1(PTEN induced putative kinase 1)藉由聯結 parkin 及似 NIP3 的粒線體外膜蛋白 (NIP3 like - protein X) 的參與,而引起粒線體自噬 (mitophagy)。內質網的 NLRP3 發炎體被 ROS 及鈣活化 而移動到粒線體。癌細胞進行耗氧醣解,因之粒線體之丙酮去氫酶與癌的發生有關。更已知 粒線體 DNA 突變引起癌細胞之轉移及對抗癌藥有抗藥性。在神經細胞粒線體內外膜交接處 的運輸蛋白運送膽固醇及紫質至粒線體內以製造神經固醇。粒線體內膜的ATP結合板面(ABC) 從事胞質與胞核的互動,ABC 的突變引起一些遺傳性疾病。針對上述粒線體複雜的功能及相 關調控系統以研發抗發炎藥、抗氧化及抗老化藥物,其不同標的、方法及合理性在文中加予 討論。 關鍵字 :內質網氧化壓力、抗老化、抗發炎、粒線體、植物藥 104 年 2 月 9 日受理 104 年 7 月 17 日接受刊載 105 年 6 月 1 日線上出版 *聯絡人 :陳介甫,國立陽明大學藥理學研究所, 11221 台北市北投區立農街二段 155 號,電話:02- 電子郵件信箱:chiehfuchen@ 1 Huang et al. / J Chin Med 27(1): 2701004, 22 pages, 2016 一、前言

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